[摘要]"腰椎間盤退變是腰痛的主要病因和重要病理基礎(chǔ)，髓核細(xì)胞的死亡和丟失是導(dǎo)致腰椎間盤退變的重要原因。鐵死亡是新近發(fā)現(xiàn)并提出的一種細(xì)胞死亡機制。研究表明，腰椎間盤退變與鐵死亡存在密切聯(lián)系。本文對鐵死亡在腰椎間盤退變中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討研究鐵死亡與腰椎間盤退變的關(guān)系，為腰椎間盤退變所致腰痛等疾病的診療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]"鐵死亡；腰椎間盤退變；死亡機制

[中圖分類號]"R681""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.026

隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展和工作習(xí)慣的改變，腰痛逐漸成為患者的常見就診原因之一。相關(guān)資料顯示，腰痛是因殘疾而造成健康壽命損失的首要原因[1]。根據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示，超過90%的腰痛患者伴隨腰椎間盤退變[2]。臨床上治療腰椎間盤退變的技術(shù)方法有限。無論是牽引、理療、消炎鎮(zhèn)痛等保守療法，還是外科手術(shù)均以緩解疼痛與當(dāng)前癥狀為主，目前臨床無法完全阻斷腰椎間盤退變發(fā)生進(jìn)展的病理過程[3]。腰椎間盤退變引起的腰痛給全球患者帶來極大疾病負(fù)擔(dān)。因此，探究腰椎間盤退變的機制、探索更為有效的治療方式具有重要意義。

髓核細(xì)胞的死亡和丟失是導(dǎo)致腰椎間盤退變的重要原因，而針對細(xì)胞的死亡機制進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)控是減緩腰椎間盤退變的關(guān)鍵研究方向之一。早期的細(xì)胞死亡理論將細(xì)胞死亡定義為兩大類：程序性細(xì)胞死亡和意外性細(xì)胞死亡。2018年，相關(guān)機構(gòu)將程序性細(xì)胞死亡重新定義為調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，并在傳統(tǒng)細(xì)胞死亡模式（如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡和細(xì)胞壞死）基礎(chǔ)上增加銅死亡和鐵死亡概念[4]。鐵死亡和銅死亡均由金屬離子過載觸發(fā)，其分別有各自的調(diào)節(jié)機制[5-6]。細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡及細(xì)胞壞死在腰椎間盤退變中介導(dǎo)的機制研究均有報道。銅死亡概念尚不成熟，相較而言，鐵死亡在腰椎間盤退變機制中具有一定的研究價值。本文對鐵死亡在腰椎間盤退變中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討研究鐵死亡與腰椎間盤退變的關(guān)系，為腰椎間盤退變所致腰痛等疾病的診療提供新的思路。

1""腰椎間盤退變概述

腰椎間盤主要由3個部分構(gòu)成：纖維環(huán)、髓核和軟骨終板。年齡是引起腰椎間盤退變的重要因素。正常腰椎間盤組織的各部分結(jié)構(gòu)邊界清晰，年齡增長可導(dǎo)致髓核內(nèi)部的蛋白多糖和水份減少，膠原沉積增多，質(zhì)地變硬，并與內(nèi)層纖維環(huán)緊密相連，內(nèi)層纖維環(huán)部分進(jìn)入髓核，導(dǎo)致髓核出現(xiàn)裂隙，結(jié)構(gòu)邊界模糊，腰椎間盤發(fā)生退變[7]。髓核組織作為機體中最大的無血管性組織，主要依賴軟骨終板的滲透作用進(jìn)行營養(yǎng)物質(zhì)的供給與代謝物質(zhì)的排出，因此軟骨終板退變可引發(fā)髓核退變[8]。此外，髓核退變還受許多其他生理病理因素的影響，如外傷、緊急制動、過度鍛煉、吸煙、糖尿病及血管性疾病等[9]。Thompson等[10]研究認(rèn)為，可根據(jù)髓核和纖維環(huán)的完整性將腰椎間盤退變的病理分級分為5級，其中髓核出現(xiàn)腫脹但纖維環(huán)尚顯完整為1級，而5級則為髓核和纖維環(huán)整體都出現(xiàn)裂隙。分級等級越高，腰椎間盤退變的程度越嚴(yán)重。因此，纖維環(huán)破壞也是造成腰椎間盤退變的原因之一。根據(jù)既往報道，過氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及纖維化損傷是腰椎間盤退變的關(guān)鍵病理特征[11-13]。綜上，髓核細(xì)胞、終板軟骨細(xì)胞、纖維環(huán)細(xì)胞的衰老和死亡都會導(dǎo)致腰椎間盤退變的發(fā)生進(jìn)展，髓核內(nèi)蛋白多糖成分的流失和纖維化結(jié)構(gòu)的異常增生是腰椎間盤退變的關(guān)鍵，兩者都會導(dǎo)致功能性細(xì)胞死亡。

2""鐵死亡機制概述

熊治林等[14]研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡的細(xì)胞程序性死亡過程包括鐵離子異常積蓄、多不飽和脂肪酸過氧化、氨基酸異常代謝、線粒體功能失調(diào)和鐵蛋白自噬等。鐵死亡最早于2012年提出，其是一種由機體內(nèi)小分子化合物Erastin引發(fā)的細(xì)胞死亡。抑制胱氨酸轉(zhuǎn)運導(dǎo)致谷胱甘肽消耗及谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione"peroxidase，GPX）4失活，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物大量堆積，最終誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生[15]。在病理形態(tài)學(xué)方面，鐵死亡兼具壞死和凋亡的特點。細(xì)胞外部方面表現(xiàn)為形態(tài)變小、變圓且相互分離；細(xì)胞內(nèi)部方面則表現(xiàn)為細(xì)胞膜聚縮，但細(xì)胞膜相對完整、細(xì)胞核核固縮過程缺失、質(zhì)膜起泡、線粒體皺縮、線粒體外膜破裂、線粒體膜密度增加及線粒體嵴減少或消失等。

3""鐵死亡與腰椎間盤退變

3.1""脂質(zhì)過氧化應(yīng)激反應(yīng)

退變腰椎間盤髓核中伴隨大量活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）的產(chǎn)生，ROS進(jìn)一步引起自由基集聚，從而直接損傷細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器、脂質(zhì)、蛋白及DNA等，同時促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生。Zhang等[16]在大鼠髓核細(xì)胞體外研究中發(fā)現(xiàn)，高半胱氨酸可誘發(fā)過氧化應(yīng)激反應(yīng)，并進(jìn)一步激活鐵死亡，從而造成髓核細(xì)胞丟失。Zhang等[16]分析退變腰椎間盤和正常腰椎間盤的髓核組織，發(fā)現(xiàn)7個主要軟骨細(xì)胞亞群，經(jīng)基因富集分析最終發(fā)現(xiàn)鐵代謝途徑在這些軟骨細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮主導(dǎo)作用。Yang等[17]利用大鼠來源纖維環(huán)細(xì)胞和髓核細(xì)胞開展體外實驗，隨著過氧化氫叔丁醇濃度的增加，大鼠纖維環(huán)細(xì)胞中GPX4、鐵蛋白重鏈多肽的表達(dá)水平降低，環(huán)加氧酶2和長鏈酯酰輔酶A合成酶4表達(dá)水平上調(diào)，表明過氧化應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)纖維環(huán)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，過氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的鐵死亡在腰椎間盤退變中發(fā)揮作用。Bin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞過氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使鐵穩(wěn)態(tài)中斷，從而導(dǎo)致鐵死亡。表明在腰椎間盤退變中，過氧化應(yīng)激反應(yīng)可加速誘導(dǎo)鐵死亡，其在髓核相關(guān)的腰椎間盤退變機制中可能扮演重要角色。熊治林等[14]研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸、過氧化氫叔丁醇等各種刺激因素通過抑制GPX4的活性，誘發(fā)髓核細(xì)胞、纖維環(huán)細(xì)胞和終板軟骨細(xì)胞等鐵死亡，導(dǎo)致腰椎間盤退變發(fā)生進(jìn)展。腰椎間盤突出髓核組織周邊血管易發(fā)生破裂，紅細(xì)胞外滲，血紅素水平升高，分解代謝導(dǎo)致組織環(huán)境活性氧增多，GPX4減少，誘導(dǎo)髓核細(xì)胞鐵死亡，導(dǎo)致腰椎間盤退變的發(fā)生進(jìn)展[19]。Wang等[20]在高鐵攝入小鼠終板軟骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，GPX4及溶質(zhì)載體家族7成員11蛋白表達(dá)水平下調(diào)，ROS生成增加，4-羥基壬烯酸含量上升，細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加劇，鐵過載介導(dǎo)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)終板軟骨細(xì)胞鐵死亡。綜上，過氧化應(yīng)激反應(yīng)通過誘導(dǎo)腰椎間盤內(nèi)各細(xì)胞和組織，尤其是髓核細(xì)胞的鐵死亡，導(dǎo)致腰椎間盤細(xì)胞內(nèi)缺失。過氧化應(yīng)激反應(yīng)是鐵死亡在腰椎間盤退變中發(fā)生發(fā)展的重要誘導(dǎo)因素，有效阻斷過氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生可緩解鐵死亡所致腰椎間盤退變過程。

3.2""炎癥反應(yīng)

臨床上，IL-1β等炎癥因子相關(guān)生化標(biāo)志物在腰椎間盤退變病情評估方面具有一定價值。在軟骨終板病理觀察中發(fā)現(xiàn)，退變終板同時伴有纖維化增生和炎癥細(xì)胞侵入，局部NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3和IL-1β表達(dá)水平上調(diào)[21]。研究表明，磷酸二酯酶4B與核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear"factor-erythroid"2-related"factor"2，Nrf2）存在正反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，與胞核Nrf2存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，該作用是NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及血紅素氧合酶-1介導(dǎo)的過氧化應(yīng)激反應(yīng)得以激活的關(guān)鍵[22-23]。Xu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)發(fā)生炎癥性腰椎間盤退變大鼠模型中，磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB，又稱Akt）信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促使髓核細(xì)胞丟失，而抗炎藥物地塞米松可靶向調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路，有效緩解髓核細(xì)胞損傷，進(jìn)一步驗證炎癥調(diào)節(jié)的作用。綜上，炎癥因子通過在腰椎間盤組織內(nèi)誘發(fā)過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致髓核細(xì)胞鐵死亡等，從而誘發(fā)腰椎間盤退變過程。

3.3""微RNA的調(diào)控作用

在腰椎間盤退變過程中，鐵死亡受到微RNA（microRNA，miRNA）的調(diào)控。Bin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在IL-6的作用下，miR-10a-5p水平降低，從而抑制其受體表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，同時干擾細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)，引發(fā)鐵死亡。Li等[24]研究表明，miR-874-3p過表達(dá)可實現(xiàn)激活因子3的負(fù)向調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，從而起到抑制髓核細(xì)胞鐵死亡過程的作用，延緩腰椎間盤退變進(jìn)展。相關(guān)研究證實，GPX4是導(dǎo)致鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因素之一，而GPX4的失活導(dǎo)致髓核細(xì)胞內(nèi)堆積過氧化物，從而引致鐵死亡[25-26]。在髓核細(xì)胞中，miR-1224負(fù)調(diào)控GPX4的表達(dá)，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致髓核組織發(fā)生退變，加速腰椎間盤退變進(jìn)展[27]。Zhu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，沉默信息調(diào)節(jié)因子3（silence"information"regulator"3，SIRT3）表達(dá)水平越低，腰椎間盤的退變程度越嚴(yán)重；將SIRT3敲除后，髓核細(xì)胞過氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇導(dǎo)致鐵死亡。綜上，miRNA表達(dá)水平的變化導(dǎo)致蛋白表達(dá)水平發(fā)生變化，從而引發(fā)髓核細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，二者與鐵死亡的誘發(fā)緊密相關(guān)。

3.4""鐵離子累積

Lu等[29]研究表明，鐵轉(zhuǎn)運蛋白可在過氧化氫叔丁醇的調(diào)控作用下減少，導(dǎo)致髓核細(xì)胞中鐵離子累積，致使鐵死亡的發(fā)生。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與正常髓核相比，腰椎間盤退變大鼠髓核組織中的鐵離子水平顯著增加。檜木醇可調(diào)節(jié)鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)水平，降低髓核細(xì)胞內(nèi)的鐵離子水平，抑制鐵死亡的發(fā)生，延緩腰椎間盤退變進(jìn)程[14]。因此，鐵離子的累積可能是導(dǎo)致髓核細(xì)胞鐵死亡誘導(dǎo)腰椎間盤退變的相關(guān)因素之一，但目前相關(guān)研究較少，具體機制尚不明朗。

4""潛在治療手段

在動物模型研究中，有學(xué)者指出，阻斷髓核細(xì)胞鐵死亡可有限緩解腰椎間盤退化[14]。血紅素誘導(dǎo)的髓核細(xì)胞鐵死亡研究表明，去鐵胺、鐵死亡抑制劑等針對鐵死亡的藥物對腰椎間盤退變具有一定的治療效果，但僅限于實驗驗證，未在臨床上應(yīng)用，臨床效果目前尚未可知[19]。Cui等[30]研究發(fā)現(xiàn)，藥物VO-OHpic可抑制磷酸酯酶與張力蛋白同源物誘導(dǎo)的終板骨退變，通過降低細(xì)胞內(nèi)過量ROS的產(chǎn)生，激活Nrf2/血紅素氧合酶-1信號通路，抑制過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的終板軟骨細(xì)胞鐵死亡。研究表明，使用聚多巴胺納米顆?？墒寡甸g盤退變大鼠模型的腰椎間盤區(qū)泛素的表達(dá)水平降低，GPX4蛋白的表達(dá)水平上升，顯著抑制鐵死亡的發(fā)生[31]。

5""小結(jié)與展望

總結(jié)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物積累是鐵死亡發(fā)生的核心過程，ROS和炎癥反應(yīng)均是鐵死亡的觸發(fā)因素與促進(jìn)條件。部分研究證實，鐵死亡參與腰椎間盤退變過程中椎間盤細(xì)胞的丟失，但研究多為單純的體外細(xì)胞學(xué)實驗，尚無系統(tǒng)的分析研究報道。椎間盤細(xì)胞丟失是導(dǎo)致腰椎間盤退變的重要原因。鐵死亡機制發(fā)現(xiàn)較晚，是近年來發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡機制研究熱點之一。腫瘤、腦卒中和衰老等多種疾病的發(fā)生均與鐵死亡有密切關(guān)系。最新研究表明，鐵死亡參與腰椎間盤退變的發(fā)生發(fā)展過程。通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)，鐵死亡主要通過脂質(zhì)過氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、miRNA、鐵離子蓄積等方式參與誘導(dǎo)腰椎間盤退變的發(fā)生進(jìn)展。鐵死亡是可誘導(dǎo)的，亦是可調(diào)控的，尋找合適的鐵死亡調(diào)節(jié)劑可緩解腰椎間盤退變進(jìn)展，其將成為潛在的治療手段。但目前，鐵死亡與腰椎間盤退變的相關(guān)性研究多針對髓核細(xì)胞和軟骨終板細(xì)胞，關(guān)于纖維環(huán)細(xì)胞的研究較少，因此纖維環(huán)細(xì)胞與鐵死亡的相關(guān)性研究可能是未來研究的方向之一。

總之，深入了解鐵死亡在腰椎間盤中的病理機制，尋找合適的物質(zhì)阻斷或減緩鐵死亡的發(fā)生，是延緩腰椎間盤退變的重要方向之一，也是將來解決患者生存和生活質(zhì)量的重要方法。盡管鐵死亡在腰椎間盤中的作用機制研究取得一定的進(jìn)展，但研究仍相對較少，人們對其發(fā)病機制尚未完全了解清楚。相信隨著研究的不斷深入，其作用機制將逐漸清晰，這有益于臨床制訂更加有效、經(jīng)濟的治療方案，從而為廣大患者減輕負(fù)擔(dān)和痛苦。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–14）

（修回日期：2024–03–05）