[摘要]"目的"探討心房顫動(dòng)（atrial"fibrillation，AF）患者血清脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceraladiposetissue-derived"serineproteinase"inhibitor，vaspin）與心房纖維化血清生化標(biāo)志物的相關(guān)性。方法"選取2021年1月至2022年10月在上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科就診且被診斷為AF的住院患者，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme"linked"immunosorbent"assay，ELISA）測定陣發(fā)性房顫（paroxysmal"atrial"fibrillation，PAF）組、持續(xù)性房顫（persistent"atrial"fibrillation，PeAF）組及健康對照組患者的血清vaspin、Ⅰ型膠原羧基端前肽（C-terminal"propeptide"of"prollagen"typeⅠ，PⅠCP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix"metalloproteinase-1，MMP-1）、Ⅲ型前膠原N端肽（N-terminal"type"Ⅲ"collagen"peptide，PⅢNP）、組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue"matrix"metalloproteinase"inhibitory"factor-1，TIMP-1）。分析患者的血清vaspin與上述血清生化標(biāo)志物的相關(guān)性。結(jié)果"①PeAF組患者的血清vaspin（9.51±1.47）ng/ml、PⅠCP（704.83±120.45）ng/ml、MMP-1（5.92±0.73）ng/ml、PⅢNP（63.34±12.24）ng/ml、TIMP-1（7.56±0.90）ng/ml的水平均顯著高于PAF組及對照組（Plt;0.05）；②vaspin與PⅠCP、MMP-1、PⅢNP、TIMP-1在PAF組、PeAF組中均呈顯著正相關(guān)。結(jié)論"AF患者血清vaspin水平顯著升高，且與心房纖維化血清生化標(biāo)志物呈正相關(guān)，提示vaspin與AF患者心房纖維化密切相關(guān)，可作為判別AF纖維化程度的潛在標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞]"心房顫動(dòng)；脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑；心房纖維化；血清生化標(biāo)志物；相關(guān)性

[中圖分類號]"R541.7""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.009

The"correlation"study"of"serum"vaspin"with"atrial"fibrosis"biochemical"markers"in"patients"with"atrial"fibrillation

YAN"Meiyu，"YU"Shushu，"LIU"Huizhu，"TANG"Ke，"XU"Xiaopeng，"XU"Yiguan，"XIE"Yun

Department"of"Cardiology，"Shanghai"Putuo"District"People’s"Hospital，"Shanghai"200060，"China

[Abstract]"Objective"To"discuss"the"correlation"of"serum"visceraladiposetissue-derived"serineproteinase"inhibitor"（vaspin）"and"atrial"fibrosis"biochemical"markers"in"atrial"fibrillation"（AF）"patients."Methods"The"subjects"were"selected"from"inpatients"in"Shanghai"Putuo"District"People’s"Hospital"during"January"2021"to"October"2022."Enzyme"linked"immunosorbent"assay"（ELISA）"was"used"to"determine"the"levels"of"serum"vaspin，"C-terminal"propeptide"of"prollagen"type"Ⅰ"（PⅠCP），"matrix"metalloproteinase-1"（MMP-1），"N-terminal"type"Ⅲ"collagen"peptide"（PⅢNP），"tissue"matrix"metalloproteinase"inhibitory"factor-1"（TIMP-1）"of"paroxysmal"atrial"fibrillation"（PAF）"group，"persistent"atrial"fibrillation"（PeAF）"group，"and"control"group."The"correlation"between"serum"vaspin"and"the"above"serum"biochemical"markers"was"analyzed."Results"①Levels"of"serum"vaspin"（9.51±1.47）"ng/ml，"PⅠCP"（704.83±120.45）"ng/ml，"MMP-1"（5.92±0.73）"ng/ml，"PⅢNP"（63.34±12.24）"ng/ml，"and"TIMP-1"（7.56±0.90）"ng/ml"in"PeAF"group"were"significantly"higher"than"those"of"PAF"group"and"control"group"（Plt;0.05）;"②vaspin"was"significantly"and"positively"correlated"with"PⅠCP，"MMP-1，"PⅢNP，"TIMP-1"in"PAF"group"and"PeAF"group."Conclusion"Serum"vaspin"level"of"AF"patients"were"significantly"high"and"positively"correlated"with"atrial"fibrosis"biochemical"markers，"which"indicated"that"serum"vaspin"level"might"be"closly"related"to"atrial"fibrosis"in"AF"patients."It"may"be"a"potential"marker"to"identify"the"degree"of"fibrosis"in"atrial"fibrillation.

[Key"words]"Atrial"fibrillation;"Vaspin;"Atrial"fibrillation;"Serum"biochemical"markers;"Correlation

心房顫動(dòng)（atrial"fibrillation，AF）簡稱房顫，是心律失常的一種常見類型，可與多種心血管疾病合并出現(xiàn)[1]。AF可增加卒中、心力衰竭、癡呆等風(fēng)險(xiǎn)，給患者家庭及醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)帶來巨大負(fù)擔(dān)。研究表明，AF的觸發(fā)及維持與心房肌纖維化關(guān)聯(lián)密切。心肌纖維化是指心肌細(xì)胞周圍的膠原基質(zhì)增多，導(dǎo)致心肌不斷重塑[2]。目前，心房纖維化的血清生化標(biāo)志物主要包括Ⅰ型膠原羧基端前肽（C-terminal"propeptide"of"prollagen"type"Ⅰ，PⅠCP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix"metalloproteinase-1，MMP-1）、Ⅲ型前膠原N端肽（N-terminal"type"Ⅲ"collagen"peptide，PⅢNP）、組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue"matrix"metalloproteinase"inhibitory"factor-1，TIMP-1）等。近年來，諸多研究結(jié)果提示在AF患者中，炎癥細(xì)胞明顯浸潤于心肌組織，其利用氧化應(yīng)激反應(yīng)影響心臟的結(jié)構(gòu)重建，引起心房肌纖維化，導(dǎo)致AF的持續(xù)發(fā)作。因此，炎癥在心房纖維化及AF的機(jī)制中起非常關(guān)鍵的作用。

脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceraladiposetissue-derived"serineproteinase"inhibitor，vaspin）是一種新型內(nèi)臟脂肪組織因子，其在體內(nèi)多個(gè)部位表達(dá)，如皮膚、肝臟、脾臟、心外膜脂肪等，具有多重生物學(xué)效應(yīng)[3-4]。vaspin是一種抗炎因子，與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展密切相關(guān)，其在炎癥浸潤及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)中均有一定作用[5]。既往研究提示低水平vaspin血清濃度與冠脈狹窄的嚴(yán)重程度及心肌梗死后左心室重構(gòu)、心力衰竭相關(guān)[6-7]。vaspin是否可通過影響炎癥反應(yīng)在AF纖維化的進(jìn)程中發(fā)揮作用尚不可知，本研究就vaspin與AF的纖維化之間的相關(guān)性展開探討。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2021年1月至2022年10月在上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科就診且被診斷為AF的住院患者。根據(jù)AF的發(fā)作時(shí)間分為兩組：陣發(fā)性房顫（paroxysmal"atrial"fibrillation，PAF）組（n=42）和持續(xù)性房顫（persistent"atrial"fibrillation，PeAF）組（n=42）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)12導(dǎo)聯(lián)心電圖診斷AF；PAF：7d內(nèi)可自行復(fù)律或經(jīng)干預(yù)恢復(fù)竇性心律的AF；PeAF：持續(xù)時(shí)間gt;7d的AF。選擇同期41名健康體檢者作為對照組。本研究經(jīng)上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過[倫理審批號：（2020）臨審第（prmqkw02）號]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①就診前1個(gè)月內(nèi)有AF發(fā)作史，入院后經(jīng)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖檢查確診為AF；②患者或其授權(quán)委托人知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有糖尿病、慢性阻塞性肺病、終末期或急性期肝病或腎病、惡性腫瘤的患者；""""②急性冠脈綜合征、嚴(yán)重心力衰竭、嚴(yán)重瓣膜性病變、心肌病、既往有心胸外科手術(shù)史的AF患者；""""③患有先天性心臟病的患者；④中重度貧血、感染活動(dòng)期的患者。

1.2""方法

收集納入者的基線特征，如年齡、性別等；采用羅氏"Cobas-8000全自動(dòng)生化分析儀檢測相關(guān)臨床指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能、B型腦鈉肽（brain"natriuretic"peptide，BNP）等。超聲影像醫(yī)生使用超聲診斷儀（型號：SC2000）對納入者進(jìn)行心臟彩色多普勒超聲檢查。收集納入者的心臟彩色多普勒超聲參數(shù)，主要包括左心室舒張末期內(nèi)徑（left"ventricular"end"diastolic"dimension，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left"ventricular"end"systolic"dimension，LVESD）、左心房內(nèi)徑（left"atrial"diameter，LAD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（left"ventricular"ejection"fraction，LVEF）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme"linked"immunosorbent"assay，ELISA）檢測各組納入者的血清vaspin及心房纖維化血清生化標(biāo)志物PⅠCP、PⅢNP、MMP-1及TIMP-1水平。

1.3""血樣采集及ELISA檢測

納入者空腹14h后，于清晨采集靜脈血并分離血清，ELISA測定各組納入者的血清vaspin、PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1。試劑盒購自上海酶聯(lián)免疫公司，按說明書要求及相關(guān)研究操作[7]。

1.4""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS"9.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用方差分析或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率法。正態(tài)分布的資料采用Pearson相關(guān)分析，偏態(tài)分布的資料采用Spearman相關(guān)分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""三組納入者的臨床指標(biāo)比較

PAF組和PeAF組患者的年齡顯著高于對照組；PeAF組患者的肌酐水平顯著高于PAF組及對照組；PeAF組及PAF組患者的BNP水平顯著高于對照組，且PeAF組患者高于PAF組，見表1。

2.2""心臟彩色多普勒超聲資料分析

PeAF組患者的LAD顯著高于PAF組及對照組。PeAF組及PAF組患者的LVEF值低于對照組；三組納入者的LVEDD、LVESD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3""三組納入者的vaspin、心房纖維化血清生化標(biāo)志物比較

PeAF組和PAF組患者的血清vaspin、PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1濃度均升高，且PeAF組患者高于PAF組，見表3。

2.4""血清vaspin與心房纖維化血清生化標(biāo)志物的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析顯示PAF組和PeAF組患者的PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1均與vaspin呈正相關(guān)關(guān)系，見表4。

3""討論

心房肌纖維化的程度與AF關(guān)系密切。心房肌纖維化是指心肌細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解失衡，細(xì)胞外基質(zhì)沉積增多，成纖維細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，從而導(dǎo)致心肌順應(yīng)性下降。因此心肌纖維化的實(shí)質(zhì)是心肌細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)[2]。心肌細(xì)胞外的基質(zhì)主要由Ⅰ型（80%）和Ⅲ型（11%）膠原組成。PⅠCP和PⅢNP是在特殊肽鏈內(nèi)切酶的剪切后脫離前膠原，以游離形式被釋放入血的肽段，其釋放與膠原纖維的生成是1∶1的關(guān)系，因此PⅠCP和PⅢNP被認(rèn)為是體內(nèi)Ⅰ及Ⅲ型膠原合成的間接標(biāo)志。因此在血清中測定PⅠCP、PⅢNP水平可反映心房肌的纖維化程度[8-9]。MMP-1與TIMP-1也是常見的心房肌纖維化血清標(biāo)志物，MMP-1是MMP的一種，主要由心臟成纖維細(xì)胞分泌。TIMP是近年來發(fā)現(xiàn)的抑制MMP活性的一組多功能因子家族，TIMP-1與MMP-1有高度親和力，也由心臟成纖維細(xì)胞分泌，二者均對心臟結(jié)構(gòu)的改變具有高敏感度，其血清學(xué)水平可反映心房肌纖維化程度[10]。

AF與炎癥之間關(guān)聯(lián)密切。有研究顯示炎癥指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白與AF的發(fā)生及維持相關(guān)，超敏C反應(yīng)蛋白的升高可作為AF復(fù)發(fā)的預(yù)測因子[11-12]。而vaspin可從多方面參與抗炎作用。在炎癥反應(yīng)中，核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear"factor"kappa-B，NF-κB）可誘導(dǎo)一些炎癥因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte"chemoattractant"protein-1，MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）等的釋放激活，加重炎癥反應(yīng)，vaspin可通過抑制該過程，減輕對內(nèi)皮的損傷及劇烈的炎癥反應(yīng)[13]。此外，vaspin對炎癥的多重相關(guān)信號通路均具有調(diào)控作用[14]。因此可認(rèn)為vapsin在AF中也可通過其抗炎作用影響AF的進(jìn)程。

本研究顯示BNP水平隨AF時(shí)間延長而明顯升高，表明AF持續(xù)時(shí)間越久，患者心力衰竭越重，且左心房內(nèi)徑隨著AF的持續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大。左心房內(nèi)徑與其重構(gòu)密切相關(guān)，是評估AF介入治療術(shù)后復(fù)發(fā)的重要參考指標(biāo)，也是心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子[15]。本研究提示隨著AF的進(jìn)展，血清纖維化生化標(biāo)志物PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1的水平越高，抗炎因子vaspin水平也升高，且與血清纖維化生化標(biāo)志物呈正相關(guān)。血清纖維化標(biāo)志物的升高隨AF持續(xù)時(shí)間延長而升高，提示AF的維持和發(fā)展與心房肌的纖維化進(jìn)展相關(guān)，二者協(xié)同促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，致使AF的持續(xù)發(fā)作?？寡滓蜃觱aspin水平的升高可能是一種代償性機(jī)制。如在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中，BNP作為擴(kuò)血管因子代償性升高，對抗縮血管系統(tǒng)的不利影響，在心力衰竭中發(fā)揮積極的作用。筆者推測在AF患者中抗炎因子vaspin水平的升高可通過多通路、多種機(jī)制抑制炎癥，防止心房電重構(gòu)，延緩AF進(jìn)展。

AF的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，暫無精準(zhǔn)的治療方案，因此個(gè)體化治療在臨床中非常重要[16]。充分評估AF患者的纖維化程度，將有助于評估患者的預(yù)后。后續(xù)筆者將進(jìn)一步研究vaspin與導(dǎo)管消融術(shù)中標(biāo)測的低電壓區(qū)之間的相關(guān)性，從而進(jìn)一步證實(shí)vaspin和心房纖維化程度的相關(guān)性。心房纖維化程度還與導(dǎo)管消融術(shù)后AF的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[17]。術(shù)前監(jiān)測行導(dǎo)管消融的AF患者血清纖維化標(biāo)志物及vaspin水平可幫助手術(shù)醫(yī)生制定合理的消融策略，提高手術(shù)成功率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–18）

（修回日期：2024–03–10）