[摘要]"目的"通過敲減細胞內(nèi)成纖維細胞生長因子21（fibroblast"growth"factors"21，F(xiàn)GF21）的表達，觀察其對肝細胞脂質(zhì)代謝的影響，并探討FGF21調(diào)控肝細胞脂質(zhì)代謝的分子機制。方法"通過FGF21干擾慢病毒轉(zhuǎn)染HepG2細胞，降低FGF21的表達，以空載體轉(zhuǎn)染HepG2細胞作為對照，分為干擾組和對照組。兩組均以棕櫚酸油酸刺激構(gòu)建非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）細胞模型。采用油紅O染色法觀察肝細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積情況，測定分光光度值，計算脂質(zhì)含量；利用蛋白質(zhì)印跡（Western"blot）法檢測肝細胞中SOCS3、JAK2、STAT3蛋白的變化。結(jié)果"油紅O染色及吸光度值顯示，與對照組相比，干擾組肝細胞內(nèi)脂滴含量顯著減少；Western"blot結(jié)果表明，干擾組肝細胞內(nèi)細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（suppressor"of"cytokine"signaling"3，SOCS3）、Janus激酶2（Janus"kinase"2，JAK2）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal"transducer"and"activator"of"transcription，STAT3）蛋白表達水平均顯著升高。結(jié)論"在肝細胞模型中，敲減FGF21表達，可通過激活SOCS3/JAK/STAT信號通路從而抑制肝細胞脂質(zhì)沉積。但其具體作用機制仍需進一步深入研究。

[關(guān)鍵詞]"敲減;"成纖維細胞生長因子21；HepG2細胞；SOCS3/JAK/STAT通路

[中圖分類號]"R339.6""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.003

FGF21"regulates"liver"cell"lipid"metabolism"through"the"SOCS3/JAK/STAT"pathway

SHEN"Fangfang，"ZHU"Feng，"XU"Ke，"TENG"Yiqun

Department"of"Pediatrics，"the"Second"Hospital"of"Jiaxing，"Jiaxing"314501，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"By"knocking"down"the"expression"of"fibroblast"growth"factors"21"（FGF21）"in"adipose"liver"cells，"to"observe"lipid"metabolism"and"to"explore"the"molecular"mechanism"of"FGF21"regulating"lipid"metabolism"in"liver"cells."Methods"By"interfering"with"lentivirus"transfection"through"FGF21，"the"expression"of"FGF21"was"reduced"in"HepG2"cells."HepG2"cells"were"transfected"with"an"empty"vector"as"a"control，"and"were"respectively"referred"to"as"interference"group"and"control"group."Both"groups"were"stimulated"with"palmitic"acid"oleic"acid"to"construct"non-alcoholic"fatty"liver"disease"（NAFLD）"cell"model."The"expression"of"FGF21"was"interfered"by"lentivirus"vector，"oil"red"O"staining"and"spectrophotometric"value"were"measured"to"observe"the"lipid"deposition"in"cells."Use"Western"blot"method"to"detect"the"changes"of"suppressor"of"cytokine"signaling"3"（SOCS3），"JAK2，"and"STAT3"proteins"in"fatty"liver"cells."Results"Oil"red"O"staining"and"absorbance"values"showed"that"compared"with"control"group，"interference"group"significantly"reduced"the"lipid"droplet"content"in"liver"cells;"Western"blot"results"showed"that"the"expression"levels"of"suppressor"of"cytokine"signaling"3"（SOCS3），"Janus"kinase"2"（JAK2），"signal"transducer"and"activator"of"transcription"3"（STAT3），"and"STAT3"protein"were"significantly"increased"in"interference"group"of"liver"cells."Conclusion"In"the"fatty"liver"cell"model，"knocking"down"FGF21"can"improve"lipid"deposition"through"liver"cells."The"mechanism"may"be"through"increasing"the"SOCS3/JAK/STAT"pathway，"but"the"specific"mechanism"of"action"needs"further"in-depth"research"in"the"future.

[Key"words]"Knockdown;"FGF21;"HepG2"cells;"SOCS3/JAK/STAT"pathway

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）是一種包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎等病變的代謝性應(yīng)激性肝損傷疾病[1]。NAFLD發(fā)病率隨肥胖癥的增加逐年增加。研究發(fā)現(xiàn)約80%的肥胖癥患者合并NAFLD[2]。NAFLD主要是因脂肪在肝臟中過度堆積所致，多數(shù)研究認為與脂質(zhì)代謝異常、胰島素抵抗等因素有關(guān)[3-5]。目前，其機制仍未闡明。

成纖維細胞生長因子21（fibroblast"growth"factors"21，F(xiàn)GF21）主要表達于肝臟中，屬于FGF基因家族中的一員[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)FGF21參與糖脂代謝，在NAFLD的發(fā)病機制中有重要作用[7-8]。細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（suppressor"of"cytokine"signaling"3，SOCS3）被公認為是代謝性疾病的關(guān)節(jié)靶點，其通過JAK-STAT途徑調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)[9-10]。但SOCS3/JAK/STAT通路是否參與FGF21對脂肪肝細胞的調(diào)控并不清楚。

本研究通過構(gòu)建脂肪肝細胞模型，干擾FGF21的表達，測定肝細胞內(nèi)脂肪變性及SOCS3/JAK/STAT通路相關(guān)標志物，探討FGF21通過SOCS3/JAK/"STAT通路調(diào)控脂肪肝細胞內(nèi)脂質(zhì)代謝的機制。

1""材料與方法

1.1""材料

1.1.1""實驗細胞""人肝癌細胞系HepG2由嘉興學院實驗室提供，含10%胎牛血清和90%的RPMI"1640培養(yǎng)基作為培養(yǎng)液進行培養(yǎng)。FGF21干擾慢病毒由上海和元生物公司合成。

1.1.2""主要試劑及儀器""油紅O染色試劑盒購自南京建成生物有限公司；Trizol及反轉(zhuǎn)錄試劑盒均購自日本Takara公司；FGF21引物由通用生物技術(shù)公司合成；JAK2抗體、STAT3抗體、SOCS3抗體分別購自美國Cell"Signaling公司、美國Santa"Cruz"Biotechnology公司及中國愛博泰克生物公司。Spark多功能酶標儀、普通聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase"chain"reaction，PCR）儀、Thermo"Fisher-QS3實時定量PCR儀分別購自瑞士TECAN公司、德國Eppendorf公司和美國Thermo公司；BioRad凝膠成像儀購自美國Bio-Rad公司。

1.2""方法

1.2.1""模型構(gòu)建及分組""復(fù)蘇HepG2細胞，隔天更換一次新鮮的培養(yǎng)基，并觀察細胞生長狀態(tài)，待細胞密度達80%～90%時，用0.25%的胰蛋白酶消化細胞，進行傳代操作：將狀態(tài)良好的HepG2細胞懸液按1×108接種至6孔板，待細胞密度為50%時，提前1h更換培養(yǎng)基，根據(jù)慢病毒的濃度和細胞數(shù)加入不同數(shù)量的慢病毒，同時加入10μl聚凝胺（polybrene）助感染試劑，再次更換培養(yǎng)基，放入37℃、5%CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)，根據(jù)細胞狀態(tài)更換培養(yǎng)液，首次換液不超過24h，繼續(xù)培養(yǎng)至48h，熒光顯微鏡下觀察，如熒光不明顯，則培養(yǎng)至72h?？蛰d體慢病毒轉(zhuǎn)染肝細胞組為對照組，干擾FGF21慢病毒載體轉(zhuǎn)染肝細胞組為干擾組。采用實時逆轉(zhuǎn)錄PCR（reverse"transcription"PCR，RT-PCR）驗證FGF21敲減效率。脂肪肝細胞模型采用棕櫚酸油酸混合物（1mmol/L，棕櫚酸∶油酸=1∶2）處理，待細胞培養(yǎng)至80%密度時加入棕櫚酸油酸混合物，同時誘導(dǎo)24h。

1.2.2""油紅O染色""細胞培養(yǎng)至72h后取出培養(yǎng)板，棄培養(yǎng)基，磷酸緩沖鹽溶液（phosphate"buffered"saline，PBS）洗滌2次，加入細胞樣品固定液固定25min，棄固定液，PBS洗滌3次。油紅O密閉染色15min，棄染色液，PBS洗滌5次。于倒置光學顯微鏡下觀察、拍片。

1.2.3""油紅O吸光度值檢測""將完成油紅O染色的培養(yǎng)板晾干，每孔加入600μl異丙醇，輕晃培養(yǎng)板，反復(fù)3次，待油紅O染色洗出，放至多功能酶標儀上進行全波段檢測，觀察成脂情況。

1.2.4""FGF21"mRNA表達水平檢測""采用實時RT-PCR法。使用Trizol從肝細胞中提取總RNA，按反轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書操作，在普通PCR儀上獲得cDNA。以甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-"phosphate"dehydrogenase，GAPDH）為內(nèi)參照，實時RT-PCR儀檢測FGF21"mRNA的表達水平。實驗運行方案：變性程序為95℃環(huán)境中處理10min，擴增定量程序（95℃"15s；60℃"10s；72℃"15s；單次熒光測量）重復(fù)40次，熔化曲線程序為60～95℃，升溫速率0.1℃/s，連續(xù)熒光測量。使用2-△△Ct計算目的mRNA的相對表達量并進行比較。引物序列見表1。

1.2.5""Western"blot法檢測""首先用胰酶消化干預(yù)后的細胞加入適量的培養(yǎng)液，300轉(zhuǎn)/min離心5min，去培養(yǎng)液，PBS洗滌2遍，去上清液。沉淀物中加入適量細胞裂解液和蛋白酶抑制劑，于冰上放置10min，低溫離心機12000轉(zhuǎn)/min離心10min，去上清液，利用聚氰基丙烯酸正丁酯（bicinchoninic"acid，BCA）法測定肝細胞內(nèi)總蛋白濃度。調(diào)整各樣本的蛋白濃度至一致，與1/4體積的蛋白上樣緩沖液混合，煮沸，變性；10%十二烷基硫酸鈉（sodium"dodecyl"sulphate，SDS）-聚丙烯酰胺凝膠電泳分離總蛋白，轉(zhuǎn)膜；室溫下5%脫脂奶粉封閉膜2h，稀釋FGF21（1∶500）、SOCS3（1∶100）、JAK2（1∶500）、STAT3（1∶500）及GAPDH抗體（1∶100），4℃過夜孵育；次日洗膜，用5%脫脂奶粉稀釋辣根過氧化物酶（horseradish"peroxidase，HRP）標記的二抗（1∶10000）于搖床上孵育90min，洗膜，加發(fā)光液，內(nèi)參為GAPDH，利用伯樂（Bio-Rad）成像系統(tǒng)曝光，目標蛋白與內(nèi)參灰度值相比即為各蛋白表達水平。

2""結(jié)果

2.1""慢病毒轉(zhuǎn)染HepG2細胞并檢測FGF21干擾效率

細胞轉(zhuǎn)染FGF21干擾慢病毒載體及空載體病毒72h后，熒光倒置顯微鏡下觀察干擾組和對照組細胞的轉(zhuǎn)染情況，均出現(xiàn)明顯的綠色熒光，說明細胞轉(zhuǎn)染效果佳。為檢測FGF21慢病毒干擾效率，利用RT-PCR檢測兩組細胞FGF21的mRNA表達水平，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，干擾組FGF21的mRNA表達水平顯著降低（Plt;0.0001），見圖1。說明敲減FGF21細胞模型構(gòu)建成功。

2.2""敲減FGF21對肝細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積的影響

油紅O染色顯示，對照組肝細胞內(nèi)可見較多橘紅色脂滴，部分脂滴融合后呈團狀，趨向大皰性脂肪樣變化。與對照組相比，干擾組細胞內(nèi)橘紅色脂滴明顯減少，見圖2。說明敲減FGF21可顯著抑制肝細胞脂質(zhì)沉積。

2.3""油紅O分光光度值測定驗證敲減FGF21對脂肪化肝細胞成脂的影響

為進一步明確脂質(zhì)形成情況，本研究分別檢測兩組脂肪肝細胞內(nèi)油紅O分光光度值，結(jié)果顯示在全波段檢測下，干擾組與對照組相比脂質(zhì)含量顯著減少（Plt;0.001），見圖3。

2.4""敲減FGF21對SOCS3/JAK/STAT3通路蛋白表達的影響

通過Western"blot法發(fā)現(xiàn)，干擾組與對照組相比SOCS3、JAK2、STAT3蛋白表達水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01，Plt;0.01，Plt;0.05），見圖4。

A.空載體慢病毒感染HepG2細胞（對照組）的熒光情況；B.FGF21干擾慢病毒載體感染HepG2細胞（干擾組）的熒光情況；C.干擾組和對照組中FGF21的mRNA表達水平（n=3）。慢病毒轉(zhuǎn)染貼壁細胞實驗+熒光鏡檢法：顯微鏡倍數(shù)×10A.Western"blot分析兩組中STAT3、JAK2、SOCS3的蛋白質(zhì)水平；B.Image"J軟件對兩組中STAT3、JAK2、SOCS3的蛋白質(zhì)水平進行定量分析

3""討論

隨著全球肥胖發(fā)病率的急劇上升，NAFLD已成為影響人類健康的重要公共衛(wèi)生事件[11]。目前，尚無有效的藥物可逆轉(zhuǎn)NAFLD的病程[12]。因此，NAFLD發(fā)病機制的研究對其防治具有重要的現(xiàn)實意義。NAFLD的發(fā)病機制尤為復(fù)雜，多數(shù)研究認為其與遺傳、飲食及胰島素抵抗等因素有關(guān)[13-14]。FGF21是成纖維細胞生長因子家族成員之一，于2000年在小鼠胚胎細胞中被首次分離，在人體主要表達于肝臟中[15]。近年來，F(xiàn)GF21已被公認為是一種重要的調(diào)控糖脂代謝的調(diào)控因子[16-17]。

大量的臨床研究表明，NAFLD人群血清中FGF21高表達[18-19]。本研究通過構(gòu)建NAFLD細胞模型，通過FGF21干擾慢病毒轉(zhuǎn)染肝細胞，構(gòu)建敲減FGF21肝細胞模型。經(jīng)過棕櫚酸和油酸誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)干擾FGF21表達后，肝細胞中脂質(zhì)沉積明顯減少。此外，本研究還檢測到油紅O吸光光度值在干擾組中明顯減少，這也與油紅O染色結(jié)果的表觀一致。本研究結(jié)果顯示敲減FGF21表達，有助于改善脂質(zhì)代謝。國外動物實驗發(fā)現(xiàn)，在小鼠腹腔中注射大劑量FGF21（2mg/kg），其血清三酰甘油含量降低，同時肝臟的脂肪變性也明顯緩解[20]。該研究與本研究結(jié)論不完全一致，可能原因：第一，本研究采用的是肝細胞感染方式，文獻則是通過小鼠腹腔注射干預(yù)；第二，F(xiàn)GF21作為一種影響代謝的因素，目前其影響代謝的具體血清值尚無統(tǒng)一標準，因此其表達的增減都可影響脂質(zhì)代謝，這也需后續(xù)進一步探索。

FGF21影響肝細胞脂質(zhì)代謝的分子機制是目前國內(nèi)外研究的熱點[21-23]。SOCS3/JAK/STAT通路通過瘦素抵抗及胰島素抵抗調(diào)控代謝。目前關(guān)于SOCS3/"JAK/STAT通路參與FGF21調(diào)控肝細胞脂質(zhì)代謝研究甚少，機制尚未明確。本課題組猜測SOCS3/JAK/"STAT通路參與FGF21調(diào)控肝細胞脂質(zhì)代謝。既往研究證實，SOCS3通過STAT通路在改善胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用[24-25]。STAT可作為SOCS3通路的正反饋調(diào)節(jié)因子[26]。另有研究顯示，SOCS3和胰島素抵抗之間也可能存在正反饋關(guān)系（肝臟中SOCS3表達減少可引起胰島素抵抗，而過表達SOCS3可改善胰島素抵抗）[27]。

本研究通過敲減HepG2細胞中FGF21發(fā)現(xiàn)，敲減FGF21有助于增強上游JAK2蛋白表達和STAT3的活化，這導(dǎo)致肝細胞脂質(zhì)沉積的緩減。Attia等[28]研究發(fā)現(xiàn)，干擾SOCS3/JAK/STAT途徑可減弱非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生和進展。Opoku等[29]同樣證實FGF21通過STAT3-SOCS3途徑刺激產(chǎn)生促炎細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-10和肝星狀細胞凋亡，終止肝臟潛在纖維化。上述研究與本研究結(jié)論一致。本研究結(jié)果顯示敲減FGF21后，HepG2細胞內(nèi)JAK2、STAT3的表達增加，JAK2、STAT3作為SOCS3的正反饋調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致SOCS3過表達，而SOCS3作為胰島素抵抗的正反饋因子，其表達增加可改善胰島素抵抗，最終改善糖脂代謝，減少脂質(zhì)沉積。以上實驗結(jié)果表明，敲減FGF21可通過活化SOCS3基因的表達，增加JAK/STAT通路的活性，從而改善脂代謝。

綜上，在脂肪肝細胞模型中，通過敲減FGF21可改善脂肪肝細胞脂質(zhì)沉積。其機制可能是增加SOCS3蛋白表達、活化JAK/STAT通路，但具體作用機制需后續(xù)進一步深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–25）

（修回日期：2024–03–11）

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