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        淺談ALK抑制劑

        2024-06-03 00:00:00劉祖春
        家庭醫(yī)學 2024年10期
        關鍵詞:耐藥肺癌

        肺癌按病理類型分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌。非小細胞肺癌可分為鱗癌、腺癌、大細胞癌、其他(腺鱗癌、類癌等),約占肺癌患者總數(shù)的4/5,其中3%~7%的病例中發(fā)現(xiàn)有ALK融合。ALK陽性患者雖然占比很低,但靶向治療后生存情況優(yōu)于其他基因突變患者,并且可選擇藥物較多,因此被稱為“鉆石突變”。

        ALK最早是在間變性大細胞淋巴瘤(AICI)的一個亞型中被發(fā)現(xiàn),因此定名為間變性淋巴瘤激酶(ALK),也稱為ALK酪氨酸激酶受體或CD246。ALK基因主要通過三種方式致癌,包括融合、重排和過表達。ALK抑制劑通過抑制自體磷酸化阻止了信號傳導而產生抗腫瘤作用。

        目前ALK抑制劑已經研究到了四代。雖然ALK融合最早在非小細胞肺癌患者中發(fā)現(xiàn),但在神經母細胞瘤、纖維母細胞瘤、腎細胞癌、食道鱗狀細胞癌、乳腺癌、結腸腺癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤等多種癌中均發(fā)現(xiàn)ALK過表達和點突變。針對ALK陽性,目前已有5款藥物獲批上市,分別是一代ALK-TKI克唑替尼,二代ALK-TKI阿來替尼、色瑞替尼、布加替尼,以及三代ALK-TKI勞拉替尼。

        一代ALK-TKI克唑替尼克唑替尼為首款獲得FDA批準上市的ALK-TKI藥物,在ALK陽性非小細胞肺癌治療領域的突破,用于治療ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。藥物特點:入腦性不強。

        二代ALK-TKI阿來替尼又譯為艾樂替尼,為第二代ALK抑制劑藥物。用于治療經克唑替尼治療后疾病進展或無效的局部晚期,或轉移性ALK陽性非小細胞肺癌患者。藥物特點:可降低31%死亡風險。

        二代ALK-TKI色瑞替尼又譯為塞瑞替尼,為二代ALK抑制劑藥物,腦轉移病灶療效顯著。用于治療ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。藥物特點:一線治療客觀緩解率(ORR)為93.5%。

        二代ALK-TKI布加替尼為二代ALK抑制劑藥物,能有效針對克唑替尼耐藥,用于治療經克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細胞肺癌患者。藥物特點:ALK和EGFR雙靶點抑制。

        三代ALK-TKI勞拉替尼勞拉替尼開啟肺癌一線治療新時代,用于治療疾病持續(xù)進展的ALK陽性非小細胞肺癌,接受過克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑治療的轉移性疾病患者,或在接受阿來替尼或色瑞替尼治療后疾病發(fā)展為轉移性疾病的患者。藥物特點:入腦性較強。

        第四代ALK抑制劑華麗現(xiàn)身TPX-0131作為第四代ALK-TK1,臨床前研究顯示對已獲批準的ALK-TKI的耐藥突變有效,特別是C1202R、L1196M和復合突變

        (如G1202R/L1196M和G1202R/L1198F),在抑制EMI4-ALK磷酸化方面與勞拉替尼的效果相似,在C1202R、復合突變方面的抑制效果明顯高于勞拉替尼。同樣作為第四代ALK-TKI的NUV-655,臨床前研究表明對已獲批準的ALK- TKI的耐藥突變高度敏感,包括G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F的復合突變。

        其他ALK-TKI還有恩曲替尼、瑞波替尼、CT-707等。恩曲替尼作為ALK、TrkA-C和ROSI-TKI,現(xiàn)有研究顯示,與其他TKIs相比似乎并沒有優(yōu)勢。瑞波替尼作為ALK、TrkA-C和ROSl-TKI,可以克服ALK、TRA-C和ROS1獲得性突變而產生的耐藥性。目前,瑞波替尼的臨床活性還需進一步驗證。CT-707是國產新型的二代ALK-TKI,可用于初治或克唑替尼耐藥的患者。研究初步證明CT-707對ALK陽性的中國患者有效,目前該研究還在進行中。

        WX-0593是國內自主研發(fā)的新型ALK、ROSl-TKI,目前已經完成I期臨床研究,顯示出較大的發(fā)展?jié)摿ΑLB1003是基于EML4-ALK融合基因抗藥性增強而開發(fā)的高效二代ALK-TKI。臨床前數(shù)據(jù)顯示,PLB1003是安全有效的,對克唑替尼耐藥的患者有潛在的臨床獲益。

        隨著ALK陽性患者的生存期逐漸延長,優(yōu)化用藥選擇十分重要。對一線治療的患者,二代ALK-TKI的腫瘤無進展生存期(PFS)明顯優(yōu)于一代。綜合多方面因素,阿來替尼為更優(yōu)選的一級治療方案;對已經一線使用一代ALK-TKI的患者,在耐藥后可以使用二代ALK-TKI;對二代ALK-TKI耐藥的患者,可使用三代,并推薦患者再次進行基因檢測。而對三代ALK-TK1耐藥的患者,未來可嘗試四代ALK-TKI。

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