鄒亞楠 施麗婕

[摘要]?幽門螺桿菌（Helicobacter?pylori，Hp）感染是人胃腸道病變的重要因素。根除Hp是預防胃腸道癌變及其他胃腸道外病變的重要手段。在世界范圍內(nèi)，基于抗生素與質(zhì)子泵抑制劑或鉍劑聯(lián)合用藥的Hp標準治療方案始終面臨著抗生素耐藥性不斷增加的困擾，如何提高Hp根除率是Hp治療所面臨的挑戰(zhàn)之一。近年來，血清維生素D（vitamin?D，VitD）水平與Hp的相關性逐漸受到學者的廣泛關注，VitD水平對Hp的易感性及根除率有顯著影響。VitD通過作用于人免疫細胞，調(diào)節(jié)機體細胞的免疫功能，有效抑制Hp感染并緩解有害炎癥反應。本文對VitD在Hp感染及根除治療中的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]?維生素D；幽門螺桿菌；免疫應答；細胞自噬；細胞凋亡

[中圖分類號]?R573????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.029

幽門螺桿菌（Helicobacter?pylori，Hp）是一種選擇性寄生于胃腸黏膜上皮中的微需氧革蘭陰性菌，Hp被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌因子。Hp的根除可有效降低胃癌、消化性潰瘍等胃腸道疾病及其他胃腸道外疾病的發(fā)生風險。含鉍劑四聯(lián)療法是國際上主流的Hp治療方案，這也是中國目前應用于臨床的主要Hp根除方案；質(zhì)子泵抑制劑+2種抗生素標準三聯(lián)治療方案在日本、歐洲等Hp對克拉霉素耐藥率較低的國家/地區(qū)依然沿用[1]。當前，含鉍劑四聯(lián)療法已無法滿足臨床需要，如何提高Hp根除率是全球亟待解決的問題之一。

維生素D（vitamin?D，VitD）是脂溶性維生素。VitD除可調(diào)節(jié)鈣磷穩(wěn)態(tài)和骨骼代謝外，還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用，其與心血管疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病、自身免疫性疾病等的發(fā)生發(fā)展相關。25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin?D，25-（OH）D]是人體循環(huán)中存在的最多的VitD代謝產(chǎn)物，血清25-（OH）D水平是反映機體VitD代謝情況的最佳指標。目前，人們對機體VitD的最佳水平及VitD缺乏的定義尚存爭議。多數(shù)研究推薦，成人血清25-（OH）D<50nmol/L為VitD缺乏，血清25-（OH）D處于50～75nmol/L為VitD不足[2]。本文從基礎和臨床視角對VitD水平與Hp感染之間的相互影響、VitD在Hp根除治療中的作用與相關機制進行綜述，以期為后續(xù)研究打開思路。

1??VitD缺乏與Hp感染的相互影響

受生理特征和生活習慣等因素影響，VitD缺乏和VitD不足的現(xiàn)象普遍存在于兒童及老年人群中。Gao等[3]研究兒童Hp感染與VitD缺乏的相關性，結果顯示在控制混雜因素后，與Hp抗體陰性患兒相比，Hp抗體陽性患兒VitD缺乏發(fā)生的可能性更高。在一項納入254例65歲及以上患者的研究中，與Hp陰性組相比，VitD缺乏在Hp陽性組中更為常見[4]。上述研究推測，Hp感染可能增加VitD缺乏的發(fā)生風險。周文艷等[5]對20～60歲人群進行研究，結果發(fā)現(xiàn)Hp陽性組體檢者血清VitD水平顯著低于陰性組。然而一項Meta分析研究認為，VitD缺乏患者并不會更易感染Hp，提示VitD缺乏對Hp感染并不敏感[6]。

一項大型數(shù)據(jù)分析研究發(fā)現(xiàn)，VitD缺乏患者Hp檢測陽性的概率較VitD水平正常者高31%。Shafrir等[7]研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清VitD水平的增加，Hp檢測陽性的比例持續(xù)下降，血清VitD每增加1ng/ml，Hp感染的概率降低1.5%。在關于VitD水平與HP感染之間相關性的研究中，安娜等[8]發(fā)現(xiàn)0～14歲人群中VitD水平與Hp感染之間無相關性：VitD水平在Hp抗體陽性組與Hp抗體陰性組之間無顯著差異；Hp抗體陽性率在VitD降低組與VitD正常組之間的差異無統(tǒng)計學意義。Assaad等[9]研究發(fā)現(xiàn)，VitD水平與Hp感染呈負相關，VitD與Hp的促炎因子Toll樣受體密切相關，對Hp感染后胃黏膜慢性炎癥狀態(tài)有顯著影響。

2??VitD水平影響Hp的根除率

Hp浸潤后，胃黏膜細胞產(chǎn)生大量活性氧，誘導炎癥反應和組織損傷，抗氧化劑（如維生素和N–乙酰半胱氨酸）參與Hp引起的活性氧和胃部炎癥的減少過程，抑制細菌生長并破壞生物膜的形成[10]]。Lan等[11]以改良四聯(lián)療法對Hp感染患者進行根除治療，在Hp根除失敗患者中，有73.53%的患者VitD水平<20ng/ml。研究推測VitD缺乏可能是Hp感染根除失敗相關的危險因素[12]。在一項根除Hp的前瞻性臨床試驗中，研究者在克拉霉素三聯(lián)療法（阿莫西林、克拉霉素和埃索美拉唑）的同時給予患者1，25-二羥維生素D3[1，25-dihydroxyvitamin?D3，1，25-（OH）2D3]補充1個月，結果表明添加VitD3可顯著提高Hp感染的根除率，提供額外優(yōu)勢[13]。一項Meta分析研究顯示，在基于阿莫西林–克拉霉素的Hp根除治療方案中，補充N–乙酰半胱氨酸、維生素等抗氧化劑可提高Hp的根除率，但補充活性VitD是否可有效提高Hp根除率目前尚無定論，還需大樣本臨床試驗進行評估[10]。研究顯示，1，25-（OH）2D3?與抗Hp免疫球蛋白具有良好的相關性，其可作為機體抵抗Hp感染免疫能力的良好生物標志物；在調(diào)整年齡和性別后，VitD預測Hp抗體免疫球蛋白G陽性患者的敏感度為90.41%[14]。

3??VitD參與根除Hp治療的機制

1-α-羥化酶是VitD重要的活化酶。維生素D受體（vitamin?D?receptor，VDR）是轉錄因子核受體家族成員之一，活化的VitD與VDR結合并在各組織器官中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)1-α-羥化酶與VDR廣泛表達于免疫、血液、內(nèi)分泌、消化、生殖等各系統(tǒng)中，其在調(diào)節(jié)細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡和血管生成等方面發(fā)揮重要作用[15]。根除Hp主要受宿主和細菌兩方面影響：一方面，VitD通過調(diào)節(jié)各種免疫細胞和炎癥細胞激活宿主免疫系統(tǒng)，發(fā)揮間接抗菌作用；另一方面，其可直接作用于Hp細胞，通過影響細菌細胞完整性發(fā)揮直接抗菌作用。

3.1??固有免疫應答

固有免疫應答是宿主免疫系統(tǒng)的重要組成部分，巨噬細胞和樹突狀細胞是重要的固有免疫細胞。胃黏膜上皮細胞是Hp感染機體后的首要接觸點和主要靶點，黏膜上皮層固有免疫細胞通過Toll樣受體識別Hp表面配體，激活細胞內(nèi)炎癥信號通路，參與先天免疫應答[16]。

為響應來自細胞外環(huán)境的各種信號，巨噬細胞極化為不同的活化細胞群，表現(xiàn)出不同的表型、受體和細胞因子釋放模式；Hp通過誘導巨噬細胞中血紅素加氧酶的表達，使巨噬細胞向調(diào)節(jié)性巨噬細胞分化，實現(xiàn)Hp定植和免疫逃逸，Hp長時間定植還可導致巨噬細胞大量凋亡[17-18]。VitD通過VDR–過氧化物酶體增殖激活受體γ信號通路影響巨噬細胞的免疫組織學變化，抑制M1型巨噬細胞的活化，并可誘導巨噬細胞從M1型向M2型轉化，增強巨噬細胞的抗菌能力[19]。巨噬細胞具有異質(zhì)性，白細胞介素（interleukin，IL）-15誘導的炎癥反應較IL-10更為充分[20]。

由單核細胞衍生的樹突狀細胞是機體最強的抗原呈遞細胞，在T細胞活化過程中發(fā)揮關鍵作用。Hp感染可增加胃黏膜及黏膜下層樹突狀細胞的數(shù)量，樹突狀細胞較其他免疫細胞表達更高水平的程序性死亡蛋白配體1，且與人Hp感染呈正相關，此為Hp持續(xù)感染的重要調(diào)節(jié)機制[21]。VitD可影響樹突狀細胞生命周期的全階段，抑制未成熟樹突狀細胞的分化和成熟，并誘導成熟樹突狀細胞凋亡，對抗共刺激分子CD40、CD80和CD86及細胞表面主要組織相容性復合體Ⅱ類分子的上調(diào)，從而抑制T淋巴細胞激活[22]。

Hp感染胃黏膜后可誘導免疫應答中VDR的表達增加，VitD與VDR結合后通過誘導免疫細胞產(chǎn)生抗菌肽（如β-防御素2）發(fā)揮抗生素樣作用[23]。作為廣譜抗菌因子，抗菌肽不僅對所有類型的病原微生物具有較強的抗性，且對臨床許多抗生素耐藥的細菌也有活性[24]。在Zhou等[25]建立的小鼠Hp感染模型中，VitD3治療以劑量依賴性方式促進VDR的表達，VitD3/VDR復合物通過與cAMP啟動子區(qū)域的轉錄起始位點結合促進VDR的表達，從而抑制Hp感染。

3.2??適應性免疫應答

VitD是適應性免疫的調(diào)節(jié)劑，VDR在活化的增殖T淋巴細胞和B淋巴細胞中表達，VitD和VDR對B淋巴細胞和T淋巴細胞的增殖、分化和凋亡產(chǎn)生直接影響。Hp陽性胃潰瘍患者的IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α等細胞因子的表達遠高于正常人群，轉化生長因子-β水平降低，T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平降低，CD4+/CD8+升高[26]。調(diào)節(jié)性T細胞和輔助性T細胞17的來源相似，前者屬于T細胞免疫抑制亞群，后者在促炎反應中發(fā)揮重要作用，兩者是維持機體免疫平衡的重要物質(zhì)。Hp感染會破壞輔助性T細胞17/調(diào)節(jié)性T細胞的分化平衡，將其改變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細胞偏向反應，抑制輔助性T細胞17的有效免疫誘導，從而建立免疫逃逸[27]。體外研究發(fā)現(xiàn)，1，25-（OH）2D3可降低記憶性輔助性T細胞17促炎基因的表達，抑制促炎因子IL-17、IL-22、腫瘤壞死因子-γ，同時上調(diào)抗炎因子IL-10和IL-4，誘導輔助性T細胞17獲得調(diào)節(jié)特性，發(fā)揮與調(diào)節(jié)性T細胞相同的抑制作用[28]。1，25-（OH）2D3還可通過上調(diào)細胞毒性T淋巴細胞抗原4和叉頭框蛋白P3等，抑制有害的炎癥反應和免疫反應[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在感染Hp?2周之內(nèi)B淋巴細胞開始增殖，提示B淋巴細胞在Hp感染的早期階段發(fā)揮主要作用[30]。1，25-（OH）2D3通過增加細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27信使RNA的表達調(diào)控細胞增殖周期，并以濃度依賴性方式促進CD38的表達，從而抑制記憶性B細胞、漿細胞及免疫球蛋白G的生成[31]。VDR通過干擾核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）p65蛋白及其啟動子p105蛋白，降低NF-κB的活化，抑制幼稚B細胞向分泌免疫球蛋白E的漿細胞活化[32]。

3.3??細胞自噬與細胞凋亡

自噬是維持細胞穩(wěn)態(tài)及細胞自我保護的重要機制，可由缺氧、營養(yǎng)不良、細菌感染等多種因素激活，具有促生存及促凋亡的雙向功能。自噬體膜形成后依賴性融合于溶酶體膜，在溶酶體作用下降解細胞內(nèi)損傷及多余的細胞器。細胞凋亡是由基因調(diào)控的生理性及選擇性的程序化細胞死亡。自噬和細胞凋亡關系錯綜復雜，涉及諸多相互串擾的調(diào)節(jié)蛋白和刺激因子[33]。

細胞毒素相關基因A（cytotoxin?associated?gene?A，CagA）與細胞空泡毒素A（vacuolar?toxin?A，VacA）是Hp的主要毒力因子。在Hp感染初期，VacA通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導胃上皮細胞的自噬反應，從而降解毒素，減輕細胞損傷；在Hp慢性感染期，VacA破壞自噬通路，抑制自噬反應，為Hp的持續(xù)存活及致病提供條件[34]。VacA與CagA協(xié)同抑制溶酶體鈣離子通道編碼蛋白活性，并抑制組織蛋白酶D向溶酶體運輸，降解功能失調(diào)后的溶酶體自噬通量受損，鈣離子大量積累[35]。1，25-（OH）2D3可上調(diào)黏脂蛋白3的表達，增強組織蛋白酶D活性，加速鈣離子溶酶體外流，恢復溶酶體酸化和降解自溶酶體功能[27]。Hp毒力因子引起胃黏膜上皮細胞凋亡增加并誘導惡性轉化，參與Hp相關胃惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Hp可顯著升高促凋亡蛋白Bax的表達水平，1，25-（OH）2D3可顯著抑制Bak蛋白表達，促進抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，并通過VDR依賴性途徑增強Raf蛋白激酶、絲裂原活化蛋白激酶、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的磷酸化，發(fā)揮抗凋亡作用[36]。

3.4??誘導Hp細胞膜結構破壞

磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）是構成真核生物膜的重要磷脂成分，對維持生物膜完整性及細胞間信號傳導有重要意義。大腸桿菌、銅綠假單胞菌等典型革蘭陰性菌保留棕櫚酸酯作為飽和脂肪酸側鏈；與其他革蘭陰性菌不同，Hp的PE保留肉豆蔻酸酯作為飽和脂肪酸側鏈，使其可與親脂性化合物發(fā)生特征性相互作用[37]。二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺（1，2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-?ethanolamine，DMPE）是Hp細胞膜中最主要的甘油磷脂成分，協(xié)助Hp將外源性膽固醇同化到細胞膜中，從而增強Hp的膜脂屏障，這一生物特性可幫助Hp實現(xiàn)對宿主的免疫逃逸及獲得抗生素抗性；分解于VitD的茚化合物VDP1具有與DMPE相互作用的關鍵構象，可誘導DMPE囊泡選擇性塌陷，破壞細胞膜結構并最終導致細菌裂解[38]。研究發(fā)現(xiàn)，基于VDP1結構合成的化合物VD2-1和VD3-1可誘導DMPE囊泡塌陷，選擇性殺死Hp而并不影響普通細菌的生存[39]。

4??小結

綜上所述，諸多基礎實驗及臨床試驗對VitD與Hp相關性進行研究。受研究方法、研究對象等因素差異的影響，研究結論并非完全一致。但大部分研究證實VitD缺乏與Hp感染之間具有相關性，Hp感染可增加人群VitD缺乏的發(fā)生風險，VitD缺乏者更易感染Hp。人體內(nèi)活性VitD可發(fā)揮免疫及抗菌作用。諸多研究證實VitD對Hp細胞具有破壞性，提示VitD參與Hp根除治療具有巨大潛力。VitD在細胞自噬與凋亡關聯(lián)過程中的動態(tài)調(diào)控機制錯綜復雜，有待進一步深入研究。VitD分解產(chǎn)物具有的特殊構象助其攻擊Hp脂膜屏障，這將可能為開發(fā)針對Hp脂質(zhì)成分的新型化學藥物提供幫助。但補充VitD是否能有效提高Hp根除率目前尚無定論，補充VitD以輔助Hp根除治療時，補充VitD的方式方法及可能出現(xiàn)的不良反應及副作用也尚未明確，這都將成為未來關于VitD與Hp感染相關性研究的新方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–28）

（修回日期：2024–04–14）