方甜甜 顧蕓

[摘要]?混合性神經(jīng)內(nèi)分泌–非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被定義為由神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組成的混合性上皮性腫瘤，具有高侵襲性、預(yù)后差的特點。本文報道2例宮頸混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病例，并結(jié)合文獻討論該病的臨床病理特征、分子特征、診斷與鑒別診斷、治療及預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]?子宮頸腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；病例報道

[中圖分類號]?R737.33??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.033

宮頸惡性腫瘤95%以上起源于上皮細胞，為器官特異性癌。宮頸腺癌占宮頸腫瘤的20%～25%，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤僅占宮頸腫瘤的1.0%～1.5%，宮頸混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed?adenoneuroendocrine?carcinoma，MANEC）則更為罕見[1]。本文回顧性分析2例宮頸MANEC病例，以期提高臨床及病理醫(yī)生對該疾病的認識。

1??病例資料

病例1，女，58歲，因婦科檢查發(fā)現(xiàn)宮頸贅生物入院，行宮頸贅生物摘除術(shù)。病理提示低分化癌，傾向神經(jīng)內(nèi)分泌癌，遂行經(jīng)腹廣泛性全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。眼觀：宮頸口光滑，宮頸管壁間見可疑病灶，最大徑2.5cm。鏡檢：腫瘤由腺管結(jié)構(gòu)（70%）和實性片狀區(qū)域（30%）組成，腺管大小不一，形狀不規(guī)則，成角或背靠背排列，部分呈篩狀，見圖1。實性區(qū)由小細胞構(gòu)成，細胞圓形或橢圓形，胞質(zhì)稀少，核質(zhì)比高，染色質(zhì)粗糙，核分裂象易見。免疫組織化學(xué)：雌激素受體（estrogen?receptor，ER）、孕激素受體（progesterone?receptor，PR）、P40、P63均為陰性，P53野生型，見圖1。2種成分P16均顯示彌漫強陽性，腺管區(qū)域CK8/18和CAM5.2陽性表達，實性區(qū)域CgA、Syn陽性表達。Ki-67實性區(qū)增殖指數(shù)約80%。

病例2，女，40歲，性生活后陰道流血，白帶增多，人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）16、45、82型陽性。陰道鏡提示宮頸贅生物，行宮頸贅生物摘除術(shù)。病理提示宮頸低分化癌，傾向腺癌，遂行經(jīng)腹廣泛性全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。眼觀：宮頸局部見灰黃菜花樣組織，大小5.0cm×4.0cm×1.5cm；切面灰黃質(zhì)脆，侵及宮腔。鏡檢：腫瘤主要由實性片狀區(qū)域構(gòu)成（60%），可見多灶壞死。腫瘤細胞密度高，胞質(zhì)稀少，核圓形或稍拉長，核質(zhì)比高，染色質(zhì)分散顆粒狀，核分裂象易見。另見部分腺管狀區(qū)域（40%），腺體融合呈篩狀。腫瘤上皮細胞高柱狀，胞質(zhì)內(nèi)黏液相對稀少，核長深染。免疫組織化學(xué)：ER、PR、P40、P63均為陰性，P53野生型。2種成分P16均顯示彌漫強陽，腺管區(qū)域CK8/18和CAM5.2陽性表達，實性區(qū)域CgA、Syn陽性表達，見圖2。Ki-67實性區(qū)增殖指數(shù)約80%。

2??討論

世界衛(wèi)生組織第4版女性生殖道腫瘤分類中混合性腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌在宮頸腺癌章節(jié)有單獨的命名和介紹；第5版則將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤列為一個獨立的章節(jié)，而不是在每個器官的章節(jié)內(nèi)，其中也包括MANEC。

關(guān)于混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed?neuroendocrine-non-neuroendocrine?neoplasm，MiNEN）組織起源目前有3種觀點：第一種觀點認為兩種成分來自于具有雙向分化能力的多能干細胞[2]。自20世紀以來，曾有多項研究對胃腸道MANEC進行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤擁有共同的基因突變?nèi)鏟53、APC和KRAS，且這種共同的基因突變與該部位純腺癌發(fā)生的突變類似[3]。由此認為這兩種腫瘤具有共同的克隆起源，來自于具有多重分化的干細胞。第二種觀點認為兩種成分是兩種獨立的腫瘤，來源于不同的前體，巧合地出現(xiàn)在同一個位置。支持該學(xué)說的學(xué)者認為MiNEN是兩種腫瘤共存模式。他們發(fā)現(xiàn)兩種成分具有獨立且不同的基因突變。Hashimoto等[4]研究發(fā)現(xiàn)腺癌成分TP53為突變型，而神經(jīng)內(nèi)分泌癌TP53為野生型，在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中也表現(xiàn)出向腺癌轉(zhuǎn)變的趨勢。第三種觀點認為癌的成分經(jīng)過DNA突變而轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌表型。Harada等[5]研究提示Notch1-Hes1信號通路可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌功能，敲除膽管癌細胞中的Notch1基因，發(fā)現(xiàn)膽管癌細胞轉(zhuǎn)化成神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。因此，研究者推測MiNEN中的神經(jīng)內(nèi)分泌成分是由腺癌成分轉(zhuǎn)分化而來。有報道顯示，c-Myc和SMARCA突變可能在轉(zhuǎn)分化中起重要作用。目前多數(shù)學(xué)者支持第一種觀點，MiNEN的起源問題仍待進一步探索。

宮頸MANEC臨床表現(xiàn)和大體特征與宮頸其他惡性腫瘤相似，表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血，外生菜花樣或浸潤性腫塊，并無特異性。鏡下由兩種成分組成。兩種成分形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)都是獨立的、可辨識的腫瘤。非神經(jīng)內(nèi)分泌成分以普通型腺癌常見，神經(jīng)內(nèi)分泌成分主要為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，以小細胞癌多見。MANEC需與以下疾病進行鑒別：①遠處或局部轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：HPV檢測可幫助鑒別宮頸和子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌[6]。文獻報道在宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌中檢測到HPV?DNA，尤其是HPV16型和18型，表明HPV可能參與宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病[7]。本病例中腺癌成分和神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分P16免疫組織化學(xué)染色均彌漫強陽性也證實這一點。而子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌P16陰性或斑駁陽性，胃腸道轉(zhuǎn)移性腫瘤CDX2陽性，因此詢問病史至關(guān)重要。②淋巴瘤：腫瘤細胞彌漫分布，密度高，細胞間黏附性差，表達LCA等標記。③惡性黑色素瘤：腫瘤內(nèi)可見色素，S-100、Melan-A和HMB45陽性。④低分化癌：實性片巢狀分布，細胞異型性大，神經(jīng)內(nèi)分泌標記陰性。⑤基底細胞樣鱗癌：由不成熟的基底細胞型鱗狀細胞巢組成，巢中心可見細胞角化現(xiàn)象，P63核陽性，而神經(jīng)內(nèi)分泌癌CgA、Syn和CD56不同程度陽性[8]。

宮頸MANEC出現(xiàn)時通常為晚期，伴血行或淋巴轉(zhuǎn)移，侵襲性強。受神經(jīng)內(nèi)分泌成分的影響，預(yù)后較差，存活率25%～35%。平均總生存期和無進展生存期分別為40個月和16個月[9]。預(yù)后因素與宮頸純神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預(yù)后因素相似，包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤和國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期[10]。宮頸MANEC轉(zhuǎn)移病例報道較少，Li等[1]首次報道1例宮頸MANEC甲狀腺轉(zhuǎn)移病例：全子宮切除術(shù)3年后發(fā)現(xiàn)甲狀腺可疑惡性結(jié)節(jié)的一名54歲女性患者，免疫組織化學(xué)染色顯示腫瘤細胞P16、Syn、CEA、CgA、CK陽性，TTF-1弱陽性；考慮為宮頸MANEC甲狀腺轉(zhuǎn)移。1年后，患者因胰腺轉(zhuǎn)移再次入院，術(shù)后1個月死亡。

鑒于宮頸MANEC病例較少，有關(guān)其分子水平的研究也較少。Fattorini等[11]對1例宮頸腺癌合并大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌且有肝臟轉(zhuǎn)移的患者進行基因組測序，發(fā)現(xiàn)腺癌成分攜帶GNAS基因錯義突變，神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分攜帶ERBB2基因（外顯子17c.2G>A，p.Arg678Gln）錯義突變，提示兩種成分可能來源于不同的前體。其肝臟轉(zhuǎn)移癌表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分，測序結(jié)果顯示除攜帶ERBB2基因突變，還具有PTEN和TP53基因突變。另外，研究者發(fā)現(xiàn)小細胞癌中最常見的突變基因包括c-Myc（53%）、TP53（26%）、PIK3CA（18%）和PTEN?，涉及的信號通路包括PIK3CA/AKT/mTOR和RAS/MEK[12]。

目前MANEC治療方法多參照肺小細胞癌治療方案，包括根治性手術(shù)、鉑類/依托泊苷化療或放化療、靶向治療。早期以根治性切除手術(shù)為主，輔助放化療。中晚期以放化療為主。婦科腫瘤學(xué)會最新指南推薦使用依托泊苷/鉑類新輔助化療的多模式方案[13]。無論哪種治療方法，預(yù)后仍不理想。受神經(jīng)內(nèi)分泌成分影響，平均5年生存率為30%左右[14]。Zammataro等[15]在臨床前異種移植模型中使用泛人類表皮生長因子受體（human?epidermal?growth?factor?receptor，HER）抑制劑，發(fā)現(xiàn)具有ERBB2突變的腫瘤對HER抑制劑更敏感。ERBB2有望成為新的治療靶點。復(fù)發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌和具有KRAS突變腫瘤可受益于曲美替尼，但仍需更多的臨床試驗進行驗證。建議患者定期隨訪，除常規(guī)檢查項目外，還應(yīng)增加全身CT或PET-CT掃描以早期發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶。

綜上所述，宮頸部位的MANEC較為罕見，診斷依靠組織形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)，要求神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分均需≥30%。該腫瘤侵襲性強，患者生存率低，預(yù)后差。尚無個性化針對性治療。對其發(fā)病機制、分子特征、預(yù)后和治療還需更多的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–06–19）

（修回日期：2024–03–20）

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