程洋　李興瑞

王義漢：塔吉瑞生物醫(yī)藥創(chuàng)始人。

電影《我不是藥神》讓外界了解了慢性粒細(xì)胞白血病，了解了癌癥患者用藥難、用藥貴的生存困境，也知道了一款名為格列衛(wèi)的抗癌神藥。而隨著患者的長(zhǎng)期使用，隨之出現(xiàn)的耐藥性問(wèn)題，也令這款神藥的效果大打折扣。

深圳市塔吉瑞生物醫(yī)藥有限公司（簡(jiǎn)稱“塔吉瑞”）創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官王義漢博士的團(tuán)隊(duì)，便長(zhǎng)期致力于挑戰(zhàn)癌癥的升級(jí)版——獲得耐藥性的醫(yī)學(xué)難題，將癌癥轉(zhuǎn)為人們可接受的慢性病直至治愈，使癌癥不再是威脅人類生命的頭號(hào)殺手。

目前，塔吉瑞公司正在專注于研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的系列原創(chuàng)的最新一代小分子靶向抗腫瘤藥物。其中治療慢粒白血?。–ML）全新機(jī)制Bcr-Abl變構(gòu)抑制劑TGRX-678及治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的第三代ALK抑制劑TGRX-326，目前臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利，療效顯著，有望功能性治愈癌癥。

去年12月，在美國(guó)圣地亞哥舉行的第65屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，塔吉瑞首次披露了用于治療慢性髓性白血?。–hronic Myeloid Leukemia，CML）的BCR-ABL變構(gòu)抑制劑TGRX-678的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果及臨床前研究數(shù)據(jù)，為白血病的治療帶去了新的希望。

近日，王義漢在接受南都·灣財(cái)社記者專訪時(shí)表示，慢性粒細(xì)胞白血病是第一個(gè)通過(guò)現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)，把一個(gè)兇險(xiǎn)的白血病變成慢性病最典型的例子。在歐美，絕大部分病人已可以活到正常人的預(yù)期壽命。但是中國(guó)病人的情況不太一樣，發(fā)病年齡比歐美早了15～20年，（而且很多病人在治療的）前10年就把前幾代的藥用遍了。

“跟這些病人長(zhǎng)期接觸，他們的求生欲望讓我們深受感動(dòng)，好多病友都找到塔吉瑞來(lái)，也給了我們很大的鼓勵(lì)。我想自己配不上‘藥神的稱呼，但在這個(gè)領(lǐng)域做了差不多一輩子，就是做靶向藥，做慢性粒細(xì)胞白血病藥的升級(jí)換代，我們希望能夠開(kāi)發(fā)更新一代的產(chǎn)品，能夠滿足中國(guó)病人的需求?！蓖趿x漢說(shuō)。

將慢粒白血病變成慢性病

南都·灣財(cái)社：你之前是在美國(guó)的醫(yī)藥公司從事白血病的一些藥物研發(fā)工作，之前也參加了格列衛(wèi)的耐藥性的研發(fā)，您能不能和我們分享一下背后的研發(fā)故事？

王義漢：我1997年加入阿里亞德ARIAD制藥公司，直到2013年，我辭職回到中國(guó)，繼續(xù)做藥物研究，并且開(kāi)始創(chuàng)業(yè)。在阿里亞德（ARIAD）工作的16年時(shí)間里，我一直在做慢粒白血病的抗藥性研究，研發(fā)治療慢粒白血病的第三代藥物帕納替尼（Ponatinib）。在2012年，帕納替尼（Ponatinib）獲得FDA的批準(zhǔn)上市。

電影里面的神藥格列衛(wèi)，療效非常突出，它實(shí)際上是國(guó)際上的第一個(gè)靶向藥，是專門針對(duì)致癌基因設(shè)計(jì)的一個(gè)藥物，它克服了傳統(tǒng)化療“殺敵一千，自損八百”的那種方式，就是狂轟濫炸。而格列衛(wèi)就是第一個(gè)精準(zhǔn)制造的導(dǎo)彈，就是叫靶向藥，直達(dá)BCR-ABL的慢粒白血病的致癌基因，因?yàn)榀熜怀龀志茫崖０籽∮梢粋€(gè)兇險(xiǎn)的血癌變成了一個(gè)慢性病。

但是電影里面沒(méi)有講的是，由于病人不能斷藥，長(zhǎng)期服用該藥物就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。我在阿里亞德（ARIAD）的工作，就是專門針對(duì)耐藥性。好在耐藥也是基因突變引起的，本身血癌也是基因突變引起的，我們可以根據(jù)它設(shè)計(jì)靶向藥物，你的基因再一次的突變導(dǎo)致耐藥，我們同樣可以在這個(gè)基礎(chǔ)上升級(jí)換代。

我在阿里亞德（ARIAD）工作16年的時(shí)間里，參與研發(fā)了帕納替尼來(lái)解決格列衛(wèi)的耐藥性問(wèn)題。我們把帕納替尼可以抵制耐藥性這一研究成果在《Cancer Cell》（美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)AACR的腫瘤學(xué)雜志）的封面文章發(fā)表，引起了業(yè)界不小的轟動(dòng)。

但在后來(lái)發(fā)現(xiàn)，帕納替尼可能打了一個(gè)不該打的靶點(diǎn)，導(dǎo)致一些心血管的副作用。后來(lái)這個(gè)藥從市場(chǎng)上被召回，同時(shí)藥物也被FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）貼了黑框警告，允許它重新上市，但是局限在一代二代耐藥的病人，所以這個(gè)藥物臨床應(yīng)用就很受限制。我回國(guó)之后總覺(jué)得沒(méi)有達(dá)到我的目標(biāo)，因此我和團(tuán)隊(duì)持續(xù)研究，爭(zhēng)取研發(fā)一款終極口服藥丸，就是相當(dāng)于電影里神藥的效果。

藥物研發(fā)平臺(tái)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白

南都·灣財(cái)社：在你創(chuàng)業(yè)的十年時(shí)間里，哪些事情讓您印象深刻？

王義漢：十年磨一劍。去年12月初，我們?cè)贏SH年會(huì)上，首次披露了用于治療慢性髓性白血?。–hronic Myeloid Leukemia，CML）的BCR-ABL變構(gòu)抑制劑TGRX-678的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果及臨床前研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)都很漂亮，臨床效果也非常好，引起了比較大的轟動(dòng)。我們可以講，在國(guó)內(nèi)我們的變構(gòu)抑制劑的藥物研發(fā)平臺(tái)是比較領(lǐng)先的。

癌細(xì)胞正常的激酶，在體內(nèi)運(yùn)動(dòng)的效率非常高，非常專一。人都要休息，不能說(shuō)24小時(shí)工作，激酶也一樣。但是要讓激酶休息，就應(yīng)該有一個(gè)機(jī)制叫自抑制效應(yīng)（autoinhibitory），它自我抑制機(jī)制的丟失導(dǎo)致慢性（粒細(xì)胞）白血病，BCR-ABL融合基因正好把這個(gè)機(jī)制就搞丟失了。

我們現(xiàn)在正在研究，是否能夠利用變構(gòu)位點(diǎn)設(shè)計(jì)一個(gè)藥物來(lái)把這個(gè)機(jī)制重新找回來(lái)，這樣就達(dá)到激酶正常可控，也可以殺死癌細(xì)胞。這個(gè)技術(shù)很新，處于比較前沿的一個(gè)階段。我們回國(guó)之后，國(guó)內(nèi)公司的一些生物測(cè)試條件是不具備的，我們也走了一些彎路。后來(lái)我們自己開(kāi)發(fā)，下了很大的功夫把這個(gè)平臺(tái)建立起來(lái)，到現(xiàn)在也取得了非常好的效果，是國(guó)內(nèi)比較領(lǐng)先的。

以前我忐忑地問(wèn)自己：“國(guó)內(nèi)有沒(méi)有做Science的條件？”如今一路走來(lái)，我可以驕傲自信地說(shuō)：“有，我們有生物學(xué)博士，有肯學(xué)能干的團(tuán)隊(duì)，我們現(xiàn)在很有信心，能夠做到這個(gè)領(lǐng)域里面最好的?！?/p>

南都·灣財(cái)社：變構(gòu)抑制劑的新藥研發(fā)平臺(tái)，它能夠給白血病的治療帶來(lái)哪些改變？

王義漢：變構(gòu)抑制劑它打得非常準(zhǔn)，這回真的不會(huì)打偏了。它能夠起到一個(gè)作用，就是你設(shè)計(jì)的高活的化合物，它本身活性高，然后選擇性又好的情況下，你不用擔(dān)心它打偏了之后引起病人的一些副作用，它可以加很高的劑量，第一個(gè)優(yōu)勢(shì)我們已經(jīng)看得很明顯；

其二，進(jìn)入高危期的病人目前缺乏很好的治療，特別是當(dāng)最新的藥物也產(chǎn)生耐藥之后，這些病人就沒(méi)有什么選擇了。但是我們?cè)谝黄谂R床中發(fā)現(xiàn)變構(gòu)抑制劑的效果非常好，國(guó)家的藥審中心CDE根據(jù)療效數(shù)據(jù)給了我們突破性療法，滿足了病人之前沒(méi)法滿足的需求；

第三，在國(guó)際上，諾華的阿西米尼ABL-001作為同類的產(chǎn)品在美國(guó)獲批，但是因?yàn)樗幬镌O(shè)計(jì)方面的一些缺陷，成藥性方面的一些不足，導(dǎo)致AP病人的療效并不是很好。我們的藥物通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)，正在逐步甚至已經(jīng)超越同類產(chǎn)品，所以我們不光是在中國(guó)填補(bǔ)了一個(gè)空白，現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入到美國(guó)開(kāi)展臨床，也想填補(bǔ)美國(guó)臨床應(yīng)用這方面的空白。

南都·灣財(cái)社：研發(fā)靶向藥的挑戰(zhàn)和難點(diǎn)在什么地方？

王義漢：靶向藥的研發(fā)就像一把鑰匙開(kāi)一把鎖，鑰匙配得不對(duì)頭，就打不開(kāi)鎖。所以靶向藥對(duì)技術(shù)挑戰(zhàn)的要求非常高，特別是一代一代升級(jí)換代的時(shí)候，挑戰(zhàn)度是指數(shù)級(jí)的上升。塔吉瑞在這方面不斷積累，我有一個(gè)感悟，就相當(dāng)于盲人摸象。

到現(xiàn)在我們建立了變構(gòu)抑制劑這樣一個(gè)高端平臺(tái)，下一代的藥物該如何去開(kāi)發(fā)，我們就能夠提前布局。包括生物方面的一些細(xì)胞株，一些測(cè)試方法，我們提前開(kāi)發(fā)，到最后，就能夠先行一步。

加速新藥更新迭代的速度

南都·灣財(cái)社：外界有人稱你為“藥神”，你的新藥研發(fā)給大家?guī)?lái)了新的希望。能否談?wù)勛约簭氖掳籽⌒滤幯邪l(fā)這么多年的經(jīng)歷和感受？

王義漢：慢粒白血病是第一個(gè)通過(guò)現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)，把一個(gè)兇險(xiǎn)的白血病變成慢性?。ㄗ畹湫偷睦樱?。相當(dāng)于得了糖尿病和高血壓，只要按時(shí)吃藥，按照醫(yī)生的囑咐去定時(shí)檢查治療，就可以長(zhǎng)期存活。在歐美，絕大部分病人已經(jīng)可以活到正常人的預(yù)期壽命。但是中國(guó)病人的情況不太一樣，發(fā)病年齡比歐美早了15～20年，歐美平均發(fā)病年齡是65歲，相當(dāng)于慢粒白血病在那里是一個(gè)老年病。但是在中國(guó)因?yàn)榘l(fā)病太早，（很多病人）前10年就把前幾代的藥用遍了。

以后新藥更新迭代的周期就不能是10年了，可能必須要5年之內(nèi)就得開(kāi)發(fā)出下一代，滿足病人的需求。跟這些病人長(zhǎng)期接觸，他們的求生欲望讓我們深受感動(dòng)，好多病友都找到塔吉瑞來(lái)，也給了我們鼓勵(lì)。我想自己配不上‘藥神的稱呼，但我自己在這個(gè)領(lǐng)域做了差不多一輩子，就是做靶向藥，做慢粒白血病藥的升級(jí)換代，我們希望能夠開(kāi)發(fā)更新一代的產(chǎn)品，能夠滿足中國(guó)病人的用藥需求。

所以在這里，一方面感謝臨床醫(yī)生，另一方面感謝病人參與到我們的臨床試驗(yàn)，讓我們的臨床試驗(yàn)可以順利推進(jìn)。

南都·灣財(cái)社：塔吉瑞的新藥從臨床到真正上市，大概還要多久？

王義漢：十年磨一劍，這是一個(gè)通常的研發(fā)周期。我們自主研發(fā)的用于治療慢性髓性白血病（CML）的全新BCR-ABL變構(gòu)抑制劑TGRX-678通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新藥審評(píng)中心（NMPA）公示，正式納入“突破性治療品種”（Breakthrough Therapy Designation，BTD）名單。這實(shí)際上是一個(gè)快速通道，我們爭(zhēng)取在三年以內(nèi)把臨床試驗(yàn)結(jié)束，快速申報(bào)，滿足病人的藥物需求?，F(xiàn)在我們已經(jīng)在臨床上開(kāi)始應(yīng)用，很多的病人能夠有機(jī)會(huì)加入臨床試驗(yàn)，其實(shí)這方面就已經(jīng)可以得到救治了。

追求癌癥治愈是我們下一步的目標(biāo)

南都·灣財(cái)社：小分子藥物相對(duì)大分子藥物，它的優(yōu)勢(shì)在哪里？

王義漢：現(xiàn)在細(xì)胞療法、基因療法都非?；?，但是小分子的藥物是最經(jīng)典的。我一輩子都做小分子研究，做小分子創(chuàng)新藥相當(dāng)于是做一幅畫(huà)，是一個(gè)藝術(shù)品。任何一個(gè)小分子藥物，都有改進(jìn)優(yōu)化的空間。因?yàn)樾》肿铀幱幸粋€(gè)基本的要求是500amu分子量之內(nèi)把碳、氫、氧、氮進(jìn)行組合，它的可能性千變?nèi)f化，沒(méi)有止境。所以我跟同事經(jīng)常說(shuō)，我們今天做的藥就是用來(lái)被顛覆的，如果自己不顛覆自己，就會(huì)被別人顛覆。

當(dāng)癌癥變成慢性病，人們就會(huì)問(wèn)有沒(méi)有治愈的可能？我相信大家都有這樣的期盼，沒(méi)人愿意癌癥像達(dá)摩克利斯之劍一樣，整天懸在你的頭頂上。病人一輩子都要吃藥，還時(shí)刻擔(dān)心耐藥復(fù)發(fā)的問(wèn)題，我們現(xiàn)在在追求癌癥的治愈，這就是我們下一步的目標(biāo)。

南都·灣財(cái)社：你剛剛也提到了在肺癌方面的一些創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程，能和我們分享一下嗎？

王義漢：我在阿里亞德ARIAD制藥公司工作的時(shí)候，我們開(kāi)發(fā)過(guò)（針對(duì)）一個(gè)肺癌的靶點(diǎn)ALK（的創(chuàng)新藥），（ALK）也叫鉆石靶點(diǎn)。肺癌在全球都是發(fā)病率、死亡率排第一的殺手。

據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肺癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)已連續(xù)10年居惡性腫瘤之首，每年新發(fā)肺癌約78.7萬(wàn)人，因肺癌死亡約63.1萬(wàn)人。

但是這其中有一個(gè)小靶點(diǎn)叫ALK，它成了鉆石靶點(diǎn)是因?yàn)槭裁丛蚰兀窟@一塊的病人我們現(xiàn)在通過(guò)一代一代的靶向藥，有望讓病人存活超過(guò)5年以上。這個(gè)藥（布格替尼）在2017年獲批之后，被日本的制藥公司收購(gòu)了，但是第一代第二代新藥也出現(xiàn)了耐藥性問(wèn)題。

我們現(xiàn)在開(kāi)發(fā)的TGRX-326就是針對(duì)一代二代耐藥，在國(guó)際上排得也比較靠前。這類藥可能會(huì)有一些副作用，我們現(xiàn)在就希望能讓病人在長(zhǎng)期服藥的同時(shí)降低副作用。它叫鉆石突變是因?yàn)檫@些病人基本上可以吃5年，我們希望TGRX-326獲批的時(shí)候，能讓病人活10年，這樣就把肺癌這個(gè)大家認(rèn)為很兇險(xiǎn)的一號(hào)殺手，變成了慢性病。現(xiàn)在我們一期的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，二期臨床入組也已經(jīng)結(jié)束了。我們已經(jīng)準(zhǔn)備申報(bào)，這個(gè)是國(guó)家急需的創(chuàng)新藥，（CDE）也給了我們快速通道。獲批之后，這些病人就有藥可用了，而且是國(guó)產(chǎn)的第一個(gè)三代藥。

南都·灣財(cái)社：人類在抗癌這條道路上還有很長(zhǎng)的路要走，將癌癥變成慢性病，還需要在哪些方面去努力？

王義漢：每年的9月22日是國(guó)際慢粒日，就是普及慢粒白血病，其中一個(gè)主題就是慢粒白血病有可能成為慢性病了，像糖尿病和高血壓一樣，病人應(yīng)該回歸社會(huì)，回歸正常生活。

同樣的情況，現(xiàn)在我們希望在肺癌上，讓病人活5年，甚至有可能活10年。

這里講一個(gè)小故事，前一陣在我們臨床試驗(yàn)單位，因?yàn)門GRX-326的療效突出，特別是副作用非常小。有一個(gè)病人的家庭條件可能比較好，因?yàn)槌运幹蟛∏榭刂频煤芎?，飯量增加了，心情也比較好，他就捐了100萬(wàn)（給醫(yī)院）支持做臨床試驗(yàn)，做一些基礎(chǔ)研究。

我們希望能夠多開(kāi)發(fā)出幾個(gè)像鉆石靶點(diǎn)這樣的項(xiàng)目，能讓病人長(zhǎng)期獲益，讓癌癥這把達(dá)摩克利斯之劍，不再成為威脅他們回歸正常生活的一個(gè)障礙。這就是我們大家一直在努力的目標(biāo)。

南都·灣財(cái)社：塔吉瑞對(duì)治療白血病以及肺癌的藥物如何定價(jià)，會(huì)不會(huì)較之前降低患者的用藥成本？

王義漢：最新的靶向藥療效突出，但是定價(jià)相對(duì)于前面的幾代藥要貴一些。因?yàn)檫@些靶向藥是投資人投資開(kāi)發(fā)出來(lái)的，要追求回報(bào)率。但是我們會(huì)跟投資人協(xié)商，在國(guó)內(nèi)盡量定一個(gè)比較合理的價(jià)格（范圍），讓這些病人能夠長(zhǎng)期服用，特別是我們爭(zhēng)取進(jìn)醫(yī)保。這些藥物在國(guó)際上應(yīng)用更加廣泛，我們一定程度上把主要的市場(chǎng)放在國(guó)外，在國(guó)內(nèi)就可以定一個(gè)相對(duì)合理的價(jià)格。這樣既對(duì)投資人有一定回報(bào)，又能夠滿足病人用藥需求。