徐志琴，譚 曉

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210011

不育癥是威脅人類生殖健康的重要疾病,在美國有高達8.1% 的夫婦患不育癥,配子的產(chǎn)生和質(zhì)量是成功繁殖的核心[1]。多囊卵巢綜合征(polycy-stic ovary syndrome,PCOS)是孕齡女性常見的內(nèi)分泌紊亂疾病,主要包括高雄激素血癥(hyperandrogenemia,HA)和不排卵或稀發(fā)排卵,并與肥胖和高胰島素血癥有關(guān)。精子質(zhì)量下降是男性不育的主要原因之一,精子質(zhì)量主要包括精子的數(shù)量、存活率和運動能力。因此,促進卵泡的發(fā)育和排卵、提高精子質(zhì)量對改善孕齡期夫婦生育有重要的意義。Asprosin是在研究新生兒類早衰綜合征時首次被發(fā)現(xiàn)并命名的一種生糖蛋白激素,由原纖蛋白1(fibrillin1,FBN1)基因的外顯子65和66編碼[2]。哺乳動物及細菌分泌的Asprosin分別為30 ku和17ku[2]。Asprosin與肥胖、糖尿病、PCOS等內(nèi)分泌代謝性疾病密切相關(guān)[3-5],本文綜述Asprosin在PCOS和生殖細胞發(fā)育中的作用和研究進展,為不育癥的治療提供新的策略和靶點。

1 Asprosin的簡介

Asprosin是FBN1基因編碼的原纖維蛋白前體C末端的裂解產(chǎn)物,是由140個氨基酸組成的生物活性多肽[2]。Asprosin主要在禁食期間由白色脂肪組織分泌,最初被證明與小鼠肝臟中的嗅覺受體734(olfactory receptor 734 ,OLFR734),即人同源性的嗅覺受體家族4亞家族M成員1(olfactory receptor family 4 subfamily M member 1 ,OR4M1) 結(jié)合,引起葡萄糖釋放并促進胰島素分泌[6]。Asprosin隨后也被發(fā)現(xiàn)存在于下丘腦,作用于蛋白酪氨酸磷酸酶δ受體(protein tyrosine phosphatase receptor type δ,PTPRD)和OLFR734受體,激活下丘腦弓狀核中刺鼠關(guān)聯(lián)蛋白(agouti-related protein,AgRP)神經(jīng)元并刺激食欲[7-8]。最新的研究發(fā)現(xiàn),Asprosin在作用于AgRP神經(jīng)元后是通過PTPRD/蛋白激酶A(protein kinases A,PKA) 信號通路調(diào)節(jié)細胞膜上小電導(dǎo)鈣活化鉀3(small-conductance calcium-activated potassium 3,SK3)通道促進攝食[9]。禁食后高水平的Asprosin抑制SK3介導(dǎo)的電流,刺激神經(jīng)元的放電和刺激食欲。進食后Asprosin水平下降,抑制神經(jīng)元的放電和抑制攝食。Asprosin作為脂肪組織分泌的生糖激素,在禁食時增加促進食欲,進食后迅速減少抑制食欲,可被視為脂肪組織對機體能量代謝的一種調(diào)節(jié)途徑。

2 Asprosin在PCOS發(fā)病中的作用

PCOS 作為孕齡女性不育的常見病因,與遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān),明確PCOS的病因及病理機制對該疾病的診斷和治療有重要意義。有關(guān)Asprosin和PCOS的相關(guān)性,目前尚存在一些爭議。Logistic回歸分析提示循環(huán)Asprosin水平是PCOS的獨立危險因素,PCOS患者循環(huán)Asprosin水平高于健康女性,與糖脂質(zhì)代謝相關(guān)因子呈正相關(guān),Asprosin可能成為未來PCOS患者診斷和隨訪的候選分子[10]。但關(guān)于PCOS患者與77名健康對照者的研究顯示,兩組人群循環(huán)Asprosin水平無顯著性差異,并且合并有HA和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的PCOS患者循環(huán)Asprosin水平低于無HA和IR患者[11]。有報道女性空腹血漿Asprosin水平與月經(jīng)周期、口服避孕藥及運動相關(guān)[12]。因此,在研究Asprosin與PCOS相關(guān)性的實驗中需綜合考慮月經(jīng)周期、飲食及運動等多種因素。

IR被認為是PCOS發(fā)病的主要機制,在PCOS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Asprosin介導(dǎo)葡萄糖從肝臟釋放和胰島素過量分泌,超過胰島素閾值后不能被細胞利用并導(dǎo)致IR[5]。IR可能是Asprosin介導(dǎo)PCOS發(fā)生發(fā)展的主要機制。持續(xù)低度炎性反應(yīng)和PCOS的臨床癥狀相關(guān)。Asprosin可促進巨噬細胞中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白介素-6(interleukin- 6,IL-6)、IL-1β等炎性因子的釋放,而在PCOS患者卵巢中,炎性M1型巨噬細胞豐度增加,因此推測Asprosin可能介導(dǎo)PCOS患者卵巢慢性炎性反應(yīng),加劇無排卵或稀發(fā)排卵臨床癥狀[13-14]。另一項研究發(fā)現(xiàn) PCOS患者體內(nèi)Asprosin與C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平相關(guān),進一步提示Asprosin可能通過慢性炎性反應(yīng)介導(dǎo)PCOS的發(fā)生發(fā)展[5]。Asprosin 抑制白色脂肪組織褐色變并使白色脂肪過度沉積[15],而在PCOS患者中,棕色脂肪功能下降,因此脂肪代謝紊亂也可能是Asprosin介導(dǎo)PCOS發(fā)生發(fā)展的途徑之一。PCOS的另一重要特征是常伴有HA,但目前尚未見Asprosin與HA相關(guān)研究。此外,有學(xué)者認為PCOS患者雖與糖尿病患者有相似的葡萄糖升高、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常,但兩種疾病患者體內(nèi)Asprosin失調(diào)的病理機制可能并不相同,這種差異也有待進一步研究[11]。

3 Asprosin在卵泡發(fā)育中的作用

纖維蛋白的主要作用是參與微原纖維的形成,在結(jié)締組織的細胞外基質(zhì)中提供機械性支持。 FBN1基因可在不同的組織中表達,包括卵巢和睪丸[16]。卵泡是卵巢結(jié)構(gòu)與功能的單位,主要由卵子、卵泡膜細胞和顆粒細胞構(gòu)成。卵泡的發(fā)育受到性腺軸和卵巢自分泌和旁分泌的調(diào)節(jié)。在卵巢內(nèi)注射Asprosin可促進卵泡的生長以及優(yōu)勢卵泡的排卵[17],提示FBN1基因可能通過Asprosin發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。卵泡膜細胞和顆粒細胞均表達OR4M1,進一步提示 Asprosin 在卵泡的發(fā)育過程中具有一定的作用[18]。顆粒細胞中FBN1mRNA 的豐度低于卵泡膜細胞,OR4M1mRNA的豐度高于卵泡膜細胞,推測Asprosin主要是通過OR4M1受體作用于顆粒細胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[18]。

Asprosin影響小顆粒細胞類固醇激素的合成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的表達,作用效果依賴于Asprosin的劑量和細胞培養(yǎng)的條件。Asprosin以劑量依賴性促進卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)受體的表達,增加小顆粒細胞對FSH的敏感性,誘導(dǎo)的小顆粒細胞雌二醇的生成。但當(dāng)濃度達到500 ng/mL時,Asprosin對雌二醇的合成沒有影響[19]。劑量100 ng/mL的Asprosin開始顯著抑制胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)對小顆粒細胞雌二醇生成的促進作用,劑量500 ng/mL的 Asprosin促進IGF-1誘導(dǎo)小顆粒細胞孕酮的生成[19]。Asprosin也作用于卵泡膜細胞,通過黃體生成素(luteinizing hormone,LH)和IGF-1影響卵泡膜細胞的增殖及固醇類激素的釋放[18]。Asprosin抑制LH和IGF-1的卵泡膜細胞增殖作用,但對卵泡膜細胞合成孕酮無影響,Asprosin促進LH誘導(dǎo)卵泡膜細胞合成睪酮,但對IGF-1誘導(dǎo)卵泡膜細胞合成睪酮無影響[18]。因此,Asprosin可能是通過促性腺激素或其他激素間接參與卵泡發(fā)育和優(yōu)勢卵泡的排卵。

4 Asprosin在生精過程中的作用

精子的發(fā)生開始于生精細胞的分化,終止于成熟精子的形成。此過程不僅受到下丘腦-垂體內(nèi)分泌腺軸的調(diào)控,也受睪丸內(nèi)自分泌和旁分泌的調(diào)節(jié)。下丘腦分泌促性腺激素釋放激素通過垂體門脈系統(tǒng)促進垂體FSH和LH的分泌。FSH促進精子的發(fā)生并刺激支持細胞分泌雄激素結(jié)合蛋白,LH促進間質(zhì)細胞睪酮的分泌,睪酮通過負反饋調(diào)節(jié)FSH和LH來維持正常的生精過程。衰老是生育能力下降的一個重要原因,Asprosin在生殖活躍小鼠睪丸中的表達量顯著高于衰老小鼠,這表明Asprosin水平下降可能是睪丸退行性變的一個因素[20]。

Asprosin主要通過性腺軸和睪丸自分泌和旁分泌參與精子生成的調(diào)控。Asprosin存在于腦脊液中并可穿過血腦屏障,這使其調(diào)節(jié)性腺軸成為可能[9]。側(cè)腦室內(nèi)注射Asprosin可以促進下丘腦促性腺激素釋放激素的合成和分泌,激活下丘腦-垂體-睪丸性腺軸,以劑量依賴性促進FSH、LH和睪酮的合成,增加精子的數(shù)量、活性和運動能力[21]。睪丸的生精過程需要許多關(guān)鍵的細胞因子相互作用。免疫熒光顯示生殖活躍小鼠睪丸間質(zhì)細胞和支持細胞可見Asprosin表達[20],睪丸組織也是嗅覺受體如OLFR734表達豐富的部位。Asprosin-OLFR734信號通路可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-8(glucose transporter-8,GLUT-8)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)表達水平[20-22],促進睪丸組織對葡萄糖的攝取以及向乳酸的轉(zhuǎn)化,同時可誘導(dǎo)單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白(monocarboxylate transport protein,MCT )2和MCT4,促進乳酸由支持細胞向生殖細胞轉(zhuǎn)運,這對精子的生成具有重要的意義[20]。因為與間質(zhì)細胞和支持細胞相比,生殖細胞更多的是利用乳酸供能。小鼠睪丸組織內(nèi)OLFR734的敲降,降低了精子的活動力和受精能力,這進一步驗證Asprosin在睪丸生精過程中的重要作用[23]。

5 問題與展望

Asprosin是在研究新生兒類早衰綜合征時首次被發(fā)現(xiàn)和命名的脂肪因子,通過促胰島素抵抗、促炎等機制參與肥胖、糖尿病、心血管疾病等疾病的發(fā)生和發(fā)展,但Asprosin在相關(guān)疾病中的作用機制仍需進一步研究。纖維蛋白常參與結(jié)締組織的形成在細胞外基質(zhì)中提供機械性支持,這似乎與調(diào)節(jié)Asprosin釋放的必要性不一致,因此,關(guān)于Asprosin合成和FBN1表達的潛在機制有待進一步揭示。PCOS是孕齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病,與代謝和生殖功能障礙有關(guān)。PCOS患者循環(huán)Asprosin水平的升高可能引起胰島素抵抗和慢性炎性反應(yīng),但卵巢內(nèi)Asprosin在一定程度上促進了卵泡的發(fā)育和排卵。關(guān)于Asprosin在PCOS的治療中如何平衡代謝綜合征與促排卵的關(guān)系仍待解決。精子質(zhì)量下降被認為是男性不育的主要原因。Asprosin促進精子的發(fā)生并提高其運動能力,這在男性不育的治療中有廣泛的前景。