譚海軍

(蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇 昆山 215300)

有害生物耐藥性的不斷發(fā)生和發(fā)展使作物保護面臨重大挑戰(zhàn)，農(nóng)藥登記與監(jiān)管法規(guī)的日趨嚴(yán)格也導(dǎo)致可供實際選用農(nóng)藥品類減少。種植者迫切需要新型農(nóng)藥以控制農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的有害生物、維持農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展和保障糧食安全。全球各大農(nóng)藥公司和研究機構(gòu)致力于新農(nóng)藥創(chuàng)制研究與開發(fā)，獲得了一批具有潛在商業(yè)化價值的新品種。2023 年，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)批準(zhǔn)并公布了來自中國、德國、瑞士和印度農(nóng)藥公司申請的9 種農(nóng)藥新品種的英文通用名(表1)，包括殺蟲/殺螨劑5 種、除草劑4 種。其中，pioxaniliprole 為印度當(dāng)?shù)毓臼状蝿?chuàng)制；氟螨雙醚、多氟蟲雙酰胺、唑氟蟲胺、吡唑喹草酯和苯丙草酮5 種農(nóng)藥為中國創(chuàng)制，其產(chǎn)業(yè)化開發(fā)和中國登記應(yīng)用已在開展之中。本文分析總結(jié)了上述品種的創(chuàng)制思路、作用機制、生物活性和合成路線，并結(jié)合近25 年來ISO 英文通用名的獲批情況對新農(nóng)藥創(chuàng)制的特點和趨勢進行了分析展望，以期促進新農(nóng)藥品種的研發(fā)和應(yīng)用。

1 殺蟲(螨)劑

按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制類型，ISO 在2023 年公布的5 種新殺蟲/殺螨劑可分為三氟乙亞砜、三氟乙基硫醚、雙酰胺、間苯二甲酰胺(或間甲酰氨基苯甲酰胺)和異唑啉5 大類。

1.1 三氟乙亞砜類殺蟲/殺螨劑

Sulfiflumin(開發(fā)代號BCS-CW64991)是拜耳作物科學(xué)公司研發(fā)[1]的新型殺蟲/殺螨劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與三氟乙基硫醚類殺螨劑flupentiofenox 類同。室內(nèi)生測篩選結(jié)果表明[1]，20 g/L sulfiflumin 對菜豆二斑葉螨的致死率(7 d)達到100%，其外消旋體500 g/hm2處理對菜豆二斑葉螨的致死率(6 d)也達到100%。進一步的生測結(jié)果(表2)還表明，sulfiflumin 對抗性害螨也有效，且土壤灌根處理的防效要優(yōu)于莖葉噴霧處理。這說明該殺螨劑具有較好的根內(nèi)吸向上傳導(dǎo)作用，作用機制與現(xiàn)有殺螨劑不同而與flupentiofenox類同(推測)。Sulfiflumin 可與多種殺蟲劑復(fù)配，先正達作物保護公司已對含有該有效成分的多個復(fù)配制劑及其應(yīng)用申請了專利保護。目前，sulfiflumin 的單劑產(chǎn)品300 g/L SC 和20%SC 正在美國、哥倫比亞、哥斯達黎加、牙買加、玻利維亞、阿根廷和印度等國進行試驗，用于草莓、番茄、甜椒、西瓜、茄子和辣椒田間二斑葉螨和刺皮癭螨等害螨防治。Sulfiflumin 為(5R,2Z)-對映體，可由外消旋體轉(zhuǎn)化而來，其可能的創(chuàng)制思路與合成路線[1,3]見圖1，合成采用先亞砜化路線比后亞砜化路線的總收率要高。生產(chǎn)SC 制劑須使用sulfiflumin 的穩(wěn)定晶型A，后者可以二異丙醚等為溶劑重結(jié)晶[4]得到。

圖1 Sulfiflumin 創(chuàng)制思路與合成路線

表2 不同處理方式和濃度的sulfiflumin 對抗性菜豆二斑葉螨的防效[2]

1.2 三氟乙硫醚類殺螨劑

氟螨雙醚是由沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司發(fā)明[5]并由江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司開發(fā)的新型殺螨劑，其具有對稱結(jié)構(gòu)，可由sulfiflumin 的關(guān)鍵中間體(圖1)碘代和偶聯(lián)得到。氟螨雙醚的作用方式以觸殺為主，兼具根內(nèi)吸、橫向傳導(dǎo)和葉面滲透活性[6]，推測其作用機制與現(xiàn)有殺螨劑不同而與sulfiflumin 和flupentiofenox 類同。室內(nèi)生測篩選結(jié)果表明[5]，氟螨雙醚5 mg/L 處理對朱砂葉螨的致死率(3 d)達到100%。進一步的研究結(jié)果表明[6]，氟螨雙醚為正溫度系數(shù)殺螨劑，對不同發(fā)育階段的多種敏感性和抗性害螨均有效，生物活性優(yōu)于現(xiàn)有的殺螨劑(表3)，且其見效快(1～3 d)、持效期長(20～30 d)、對哺乳動物及非靶標(biāo)生物低毒。然而，該殺螨劑對部分月季品種存在藥害，對溫室條件下的黃瓜、甜瓜、冬瓜和甘藍也有輕微藥害。目前，單劑15%氟螨雙醚SC 以及與乙唑螨腈、乙螨唑和阿維菌素的混劑也正在開發(fā)之中。氟螨雙醚可能的創(chuàng)制思路和合成路線[5,7]見圖2，合成可共用sulfiflumin 的起始原料(圖1)。選用更廉價易得的溴代物或氯代物代替碘代物，以及低廉的催化劑氯化鎳或溴化鎳更適合該殺螨劑的工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2 氟螨雙醚的創(chuàng)制思路與合成路線

表3 氟螨雙醚及其他殺螨劑對害螨的生物活性比較[6]

1.3 雙酰胺類殺蟲劑

Pioxaniliprole 是英文通用名獲ISO 批準(zhǔn)的第10 個雙酰胺類殺蟲劑(包括鄰苯二甲酰胺和鄰甲酰氨基苯甲酰胺2 小類)和第8 個鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑，由印度當(dāng)?shù)毓狙芯块_發(fā)[8]。從主要骨架結(jié)構(gòu)上推測，pioxaniliprole 的作用機制應(yīng)與氟苯雙酰胺(flubendiamide)和氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)等雙酰胺類殺蟲劑的[9-10]類同，為魚尼丁受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。生測試驗普篩結(jié)果表明[8]，pioxaniliprole 300 mg/L 處理對棉鈴蟲3 齡幼蟲(4 d)、小菜蛾2 齡幼蟲(3 d)和煙粉虱成蟲(3 d)的致死率均在70%以上。Pioxaniliprole 可能的創(chuàng)制思路與合成路線[8,11]見圖3，合成可共用雙酰胺類殺蟲劑[9,12]的多個中間體，推測其生產(chǎn)成本高于氯蟲苯甲酰胺。

圖3 Pioxaniliprole 的創(chuàng)制思路與合成路線

1.4 間苯二甲酰胺類殺蟲劑

多氟蟲雙酰胺是繼環(huán)丙氟蟲胺(cyproflanilide)后中國自主創(chuàng)制的第2 個間苯二甲酰胺類殺蟲劑，由沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司發(fā)明[13]并由江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司開發(fā)。該殺蟲劑可視為對溴蟲氟苯雙酰胺(broflanilide)兩端苯環(huán)的取代基進行修飾得到，推測其作用機制與環(huán)丙氟蟲胺、溴蟲氟苯雙酰胺和modoflaner[14]類同，為γ-氨基丁酸氯離子通道變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。生物活性篩選試驗結(jié)果表明[13]，多氟蟲雙酰胺10 mg/L 處理對黏蟲3 齡幼蟲(3 d)、小菜蛾2 齡幼蟲(3 d)和西花薊馬若蟲(3 d)的致死率均在90%以上，且其對西花薊馬的生物活性與乙基多殺菌素相當(dāng)而優(yōu)于溴氰蟲酰胺。多氟蟲雙酰胺可能的創(chuàng)制思路與合成路線[13]見圖4，合成可共用環(huán)丙氟蟲胺和溴蟲氟苯雙酰胺的中間體，預(yù)計其生產(chǎn)成本高于溴蟲氟苯雙酰胺。

圖4 多氟蟲雙酰胺的創(chuàng)制思路與合成路線

圖5 唑氟蟲胺的創(chuàng)制思路

2 除草劑

按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制類型，ISO 在2023 年公布的4 種新除草劑可分為苯甲酰吡唑、異唑酰胺、雙環(huán)酮和環(huán)己二酮肟4 大類。

2.1 苯甲酰吡唑類除草劑

吡唑喹草酯(開發(fā)代號CDH18119)是華中師范大學(xué)綠色農(nóng)藥全國重點實驗室與山東先達農(nóng)化股份有限公司聯(lián)合創(chuàng)制[17]的新型強內(nèi)吸性除草劑，具有對大齡、高密度禾本科雜草和抗性千金子防效突出、對水稻(特別秈稻)安全等優(yōu)點[18]，可作為乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑、乙酰輔酶A 羧化酶(ACCase)抑制劑和激素類等水稻田除草劑的替代、混用和輪換藥劑。該除草劑是在保留芳?；h(huán)己二酮類除草劑喹草酮(benquitrione)喹唑啉二酮骨架的同時，引入吡唑得到甲基喹草酮后進一步對羥基進行保護、對苯環(huán)取代基進行修飾而得到的(圖4)。與甲基喹草酮等其他苯甲酰吡唑類除草劑[19]類同，吡唑喹草酯也為對羥基苯基丙酮酸雙加氧酶(4-HPPD)抑制劑[20]。生測篩選結(jié)果表明[17]，吡唑喹草酯以150 g/hm2苗后莖葉處理對4～5 葉期的稗草、狗尾草、莧菜和藜的防效均達到100%(30 d)，對狗尾草的防效優(yōu)于同劑量的硝磺草酮；以30～120 g/hm2苗后莖葉處理對3 葉期稗草和狗尾草的防效達90%～100%(30 d)，同時對粳稻、秈稻、玉米和小麥具有優(yōu)異的安全性；以37.5～150 g/hm2苗后莖葉處理對3 葉期狗尾草、千金子、莧菜、藜和苘麻的防效達90%～100%(30 d)，對中國不同區(qū)域4～5 葉期抗性稗草的防效達70%～100%(30 d)，同時對1～3 葉期的水稻相對安全。進一步的水稻田間試驗結(jié)果表明[17]，吡唑喹草酯以劑量37.5～300 g/hm2在水稻直播12 d 后進行莖葉處理，可使不同地域和類型的稗草和千金子在藥后4 d 明顯白化，對千金子的防效均達到100%，同時對4 葉1 心的水稻安全。然而，吡唑喹草酯以劑量4.7～150 g/hm2處理后21 d 對闊葉雜草耳基水莧(Ammannia arenaria)和多花水莧(A. multiflora)的鮮重沒有影響[21]。與其他除草劑的復(fù)配研究結(jié)果表明[22]，吡唑喹草酯與噠嗪酮類、三嗪類、三唑酮類、氨基甲酸酯類、尿嘧啶類、脲類、腈類和磺酰脲類除草劑等混用具有協(xié)同增效作用，可在提升雜草防效、減少用藥量的同時增加作物安全性。吡唑喹草酯對人和動物安全[18]，對斑馬魚胚胎的毒性較低，但其甲基氧化、去甲基化、氧化脫氯和酯水解等光解產(chǎn)物的存在會使其毒性增加[20]。5%吡唑喹草酯OD 的商品名為道清揚?，在中國的登記已在進行之中。吡唑喹草酯可能的創(chuàng)制思路與合成路線[17,22]見圖6，合成可共用喹草酮和甲基喹草酮的中間體。

圖6 吡唑喹草酯的創(chuàng)制思路與合成路線

2.2 異唑酰胺類除草劑

Icafolin 是拜耳公司新研發(fā)[23]的高效廣譜型除草劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制與砜吡草唑(pyroxasulfone)等現(xiàn)有除草劑不同。據(jù)報道[21]，icafolin 為植物特異性微管蛋白聚合抑制劑，通過干擾或中斷細(xì)胞的有絲分裂過程而使細(xì)胞凋亡，具有較強的苗后除草活性和一定的殘留活性。室內(nèi)生測篩選試驗結(jié)果表明[23]，icafolin 甲酯(開發(fā)代碼BCS-CZ37679)以劑量≤0.08 kg/hm2苗前處理或≤0.32 kg/hm2苗后處理對苘麻、大穗看麥娘(Alopecurus myosuroides)、反枝莧(Amaranthus retroflexus)、野燕麥(Avena fatua)、稗草、鼠大麥(Hordeum murinum)、硬直黑麥草(Lolium rigidum)、圓葉牽牛(Pharitis purpurea)、卷莖蓼(Polygonum convolvulus)、狗尾草、繁縷(Stellaria media)、婆婆納(Veronica persica)和三色堇(Viola tricolor)等多種單子葉和雙子雜草的防除效果都達到80%～100%。目前，icafolin 甲酯的單劑200 g/L SC 及與茚嗪氟草胺(indaziflam)的復(fù)配(300+80)g/L SC 在大豆、咖啡、檸檬、柑橘、柚子和馬鈴薯等作物的田間試驗正在進行中。Icafolin 為順式異構(gòu)體的混合物，原藥中含40%～70%的(2R,4R,5S)-對映體和60%～30%的(2S,4S,5S)-對映體，其可能的創(chuàng)制思路和合成路線[23]見圖7。

圖7 Icafolin 的創(chuàng)制思路和合成路線

2.3 雙環(huán)酮類除草劑

Metproxybicyclone(開發(fā)代號SYN550023)是先正達公司開發(fā)[24]的新型苗后除草劑，可視為由雙環(huán)磺草酮(benzobicyclon)等三酮類除草劑失去一個酮基而來。加之與喹草酮(圖6)和氟吡草酮(bicyclopyrone)等三酮類除草劑混用對禾本科雜草具有顯著的增效作用[24]，推測metproxybicyclone可能具有全新的作用機制。室內(nèi)生測篩選試驗結(jié)果表明[24]，250 g/hm2metproxybicyclone 苗后處理對雙子葉雜草苘麻和反枝莧的防效為30%～40%(13 d)，對禾本科雜草大狗尾草和大麥看麥娘的防效達90%(13 d)，對稗草和玉米的防效為100%(13 d)。進一步的研究結(jié)果表明[25-29]，metproxybicyclone 與現(xiàn)有多種選擇性和滅生性除草劑混用具有協(xié)同增效的除草作用。目前，metproxybicyclone 的單劑200 g/LEC及與草銨膦的復(fù)配正在田試中。Metproxybicyclone 為(1R,5S)-對映體和(1S,5R)-對映體的外消旋體，其可能的創(chuàng)制思路與合成路線[24]見圖8，合成可共用三酮類除草劑的中間體。

圖8 Metproxybicyclone 的創(chuàng)制思路和合成路線

2.4 環(huán)己二酮肟類除草劑

苯丙草酮(開發(fā)代號CDH17128)是由鄭州手性藥物研究院有限公司發(fā)現(xiàn)[30]并由遼寧先達化工有限公司開發(fā)的新型除草劑，也是繼環(huán)苯草酮(profoxydim)后第2 個用于水稻田的環(huán)己二酮肟類除草劑。該除草劑的外消旋體最早由巴斯夫公司報道[31]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與烯禾啶(sethoxydim)和環(huán)苯草酮類同，推測其作用機制也為ACCase 抑制劑[32]，與吡唑喹草酯無交互抗性。生測篩選試驗結(jié)果表明[30]，苯丙草酮以劑量56.25～150 g/hm2于3～5 葉期苗后處理對大豆安全，同時對禾本科雜草稗草、野燕麥、馬唐、狗尾草、早熟禾、看麥娘和硬草具有較好的防控效果(7～15 d)；以劑量15～75 g/hm2于雜草出土后處理對水稻安全，同時對禾本科雜草稗草、馬唐、千金子、狗尾草和罔草具有較好的防控效果(7～15 d)，且對抗性稗草、馬唐和千金子的防效優(yōu)于2 倍劑量的唑酰草胺和氰氟草酯。進一步的研究表明[33]，苯丙草酮與氰氟草酯、莎稗磷、唑酰草胺和嘧啶肟草醚等除草劑混用對水稻田間的稗草、千金子和雙穗雀稗等雜草具有協(xié)同增效作用。10%苯丙草酮EC 的商品名馬稗克?，在中國的登記已在進行中。苯丙草酮原藥中(2R)-對映體占比不低于90%，其可能的創(chuàng)制思路與合成路線[30,34]見圖9，其中苯氧羥胺(M1)與丙酰三酮(M2)分別為環(huán)苯草酮和烯禾啶的關(guān)鍵中間體。

圖9 苯丙草酮的創(chuàng)制思路和合成路線

3 總結(jié)與展望

農(nóng)藥新品種的研究開發(fā)、登記上市與推廣應(yīng)用為種植者和農(nóng)民提供了更多可供選用的工具，有利于克服有害生物耐藥性增強和農(nóng)藥注冊監(jiān)管趨嚴(yán)帶來的挑戰(zhàn)，實現(xiàn)農(nóng)藥減量增效和生物多樣性保護的目標(biāo)，為維持農(nóng)業(yè)及經(jīng)濟社會的可持續(xù)發(fā)展、保障糧食安全提供重要支撐。雖然農(nóng)藥新品種的商業(yè)化還涉及生產(chǎn)研發(fā)投入、應(yīng)用技術(shù)探索、田間藥效評估和注冊登記推廣等眾多方面，但向ISO 申請國際英文通用名是將具有潛在開發(fā)價值的農(nóng)藥新品種推向國際市場的重要一步。1998—2023 年，ISO 先后批準(zhǔn)并公布了278 種農(nóng)藥新品種的英文通用名[35-36](圖10)，其中42 種為中國創(chuàng)制，1 種為印度創(chuàng)制，分別約占總數(shù)的15.1%和0.4%。從數(shù)量趨勢上看，獲批的農(nóng)藥新品種在逐年下降而中國的在上升。

圖10 1998-2023 年ISO 公布的農(nóng)藥新品種數(shù)量及其趨勢

在2023 年英文通用名獲ISO 批準(zhǔn)的9 種化學(xué)農(nóng)藥新品種中，中國創(chuàng)制的占比高達55.6%，印度創(chuàng)制也開始在國際舞臺上嶄露頭角。具體就新公布的品種來分析，這一年呈現(xiàn)出了如下特點和趨勢：在研發(fā)方向上，高效安全的殺螨劑、水稻田除草劑和γ-氨基丁酸氯離子通道變構(gòu)調(diào)節(jié)劑仍是熱點研究領(lǐng)域，以sulfiflumin、唑氟蟲胺、icafolin、metproxybicyclone 和苯丙草酮為代表的手性農(nóng)藥變得越來越重要和普遍；在產(chǎn)品特性上，sulfiflumin、氟螨雙醚和唑氟蟲胺的內(nèi)吸和/或殺卵活性使對隱匿性和不同發(fā)育階段害蟲的防控效果優(yōu)于同類品種，icafolin 和metproxybicyclone 具有全新的化學(xué)骨架結(jié)構(gòu)和除草作用機制，吡唑喹草酯和苯丙草酮在確保水稻安全性的前提下為千金子和稗草的抗性治理提供了新的解決方案；在產(chǎn)品合成上，氟螨雙醚和sulfiflumin 可共用起始原料，pioxaniliprole、多氟蟲雙酰胺、唑氟蟲胺、吡唑喹草酯、metproxybicyclone 和苯丙草酮可共用已有品種的部分中間體，特別是苯丙草酮可直接使用環(huán)苯草酮和烯禾啶的關(guān)鍵中間體進行一步合成，但pioxaniliprole和多氟蟲雙酰胺等基于更高生產(chǎn)成本品種的競爭優(yōu)勢值得發(fā)掘；在新農(nóng)藥創(chuàng)制策略方面，對已報道的活性化合物或農(nóng)藥品種的關(guān)鍵中間進行衍生化創(chuàng)制，或?qū)ζ洚悩?gòu)體進行進一步的篩選開發(fā)都有可能得到具有商業(yè)化開發(fā)價值的新品，氟螨雙醚和苯丙草酮的成功創(chuàng)制為此提供了有力的支持。

展望未來，應(yīng)進一步加強對這些農(nóng)藥新品種的研究開發(fā)和應(yīng)用推廣。一方面，從生產(chǎn)上篩選合適的路線、晶型、劑型和配方，優(yōu)化原藥和制劑的生產(chǎn)工藝參數(shù)提高品質(zhì)并降低成本，從作用機制和抗性發(fā)展規(guī)律等方面研究開發(fā)混用和輪換方案，在減量增效地實現(xiàn)產(chǎn)品價值的同時延長其生命周期。同時，積極探索新產(chǎn)品特性及配套的應(yīng)用技術(shù)并加以推廣，不斷發(fā)掘其競爭優(yōu)勢，在確保作物、環(huán)境和生態(tài)安全的前提下，實現(xiàn)有效的有害生物綜合治理和抗性管理。另一方面，還應(yīng)積極拓展這些品種在動物保健和公共衛(wèi)生等非農(nóng)領(lǐng)域的應(yīng)用，同時加強對新農(nóng)藥創(chuàng)制理論和方法的創(chuàng)新，持續(xù)研發(fā)具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制的、且符合未來發(fā)展需要的綠色品種。無論如何，應(yīng)著力實現(xiàn)這些農(nóng)藥新品種的產(chǎn)業(yè)化和國際化，讓其走向市場終端，成為用戶可真正信賴的、具有良好競爭力和生命力的作物保護工具。