【摘要】 目的：研究芩連四物湯治療子宮肌瘤的效果及對(duì)血清血管生成素-2（Ang-2）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）的影響。方法：選取鷹潭市中醫(yī)院門診2021年6月—2022年6月收治的76例子宮肌瘤患者，采用隨機(jī)信封法分對(duì)照組（n=38，予米非司酮治療）與觀察組（n=38，予米非司酮聯(lián)合芩連四物湯治療），兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。比較兩組臨床療效、中醫(yī)癥候積分、子宮體積及肌瘤長(zhǎng)徑、血清激素水平、血清Ang-2及IGFBP-3水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組總有效率（97.37%）與對(duì)照組（81.58%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組中醫(yī)癥候積分總改善率（78.95%）高于對(duì)照組（47.37%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療3個(gè)月后，觀察組子宮體積小于對(duì)照組，肌瘤長(zhǎng)徑短于對(duì)照組，血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、催乳素（PRL）及孕酮（P）均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療3個(gè)月后，觀察組Ang-2低于對(duì)照組，IGFBP-3高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.16%（5/38），較對(duì)照組的10.53%（4/38）略高，但兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：芩連四物湯治療子宮肌瘤能明顯改善患者癥狀，縮小肌瘤，調(diào)節(jié)血清激素水平，降低Ang-2及升高IGFBP-3水平，臨床應(yīng)用效果顯著且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 芩連四物湯 米非司酮 子宮肌瘤 血管生成素-2 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3

Effect of Qinlian Siwu Decoction in the Treatment of Uterine Fibroid and Its Influence on Serum Ang-2

and IGFBP-3/WANG Yifeng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： 0-061

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Qinlian Siwu Decoction in the treatment of uterine fibroid and its influence on serum angiopoietin-2 （Ang-2） and insulin-like growth factor binding protein-3 （IGFBP-3）. Method： A total of 76 patients with uterine fibroid admitted to the Clinic of Yingtan Chinese Medicine Hospital from June 2021 to June 2022 were selected and divided into control group （n=38， treated with Mifepristone） and observation group （n=38， treated with Mifepristone combined with Qinlian Siwu Decoction） according to random envelope method. Both groups were treated for 3 months. The clinical efficacy， TCM symptom score， uterine volume and fibroid length-diameter， serum hormone level， serum Ang-2 and IGFBP-3 levels and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： There was no significant difference in the total effective rate between the observation group （97.37%） and the control group （81.58%） （Pgt;0.05）. The total improvement rate of TCM symptom score in the observation group （78.95%） was higher than that in the control group （47.37%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， the uterine volume of observation group was smaller than that of control group， the fibroid length-diameter of observation group was shorter than that of control group， and serum estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH）， prolactin （PRL） and progesterone （P） of observation group were lower than those of control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， Ang-2 in the observation group was lower than that in the control group， and IGFBP-3 in observation group was higher than that in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions in observation group was 13.16% （5/38）， which was slightly higher than 10.53% （4/38） in control group， but there was no statistical significance between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Qinlian Siwu Decoction in the treatment of uterine fibroid can significantly improve the symptoms of patients， shrink fibroids， regulate serum hormone levels， reduce Ang-2 and increase IGFBP-3 levels， and the clinical application has significant effects and good safety.

[Key words] Qinlian Siwu Decoction Mifepristone Uterine fibroid Angiopoietin-2 Insulin-like growth factor binding protein-3

First-author's address： Department of Pharmacy， Yingtan Chinese Medicine Hospital， Yingtan 335000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.014

子宮肌瘤又稱子宮平滑肌瘤，多見(jiàn)于30～50歲婦女，是女性生殖器官最常見(jiàn)的良性腫瘤[1]。多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，僅在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，而部分患者會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)或腹部包塊等情況，發(fā)展到一定程度可致不孕，甚至流產(chǎn)[2]。目前臨床上治療子宮肌瘤的方法主要包括藥物和手術(shù)治療，其中米非司酮是常見(jiàn)的治療藥物，能減小瘤體體積，調(diào)節(jié)激素水平，但當(dāng)肌瘤體積增大到一定程度且引起明顯癥狀時(shí)，需采用手術(shù)治療[3-4]。相對(duì)而言，中藥治療子宮肌瘤具有復(fù)發(fā)率低、安全性高、控制病情更平穩(wěn)的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，子宮肌瘤的發(fā)生是正氣內(nèi)虛、心情抑郁、飲食不當(dāng)?shù)葘?dǎo)致臟腑功能和氣血運(yùn)行失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)氣滯血瘀，因此治療應(yīng)以活血化瘀，消癥散結(jié)為主[5]。本文研究芩連四物湯治療子宮肌瘤的效果及對(duì)血清血管生成素-2（Ang-2）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2021年6月—2022年6月連續(xù)納入本院門診收治的符合納排標(biāo)準(zhǔn)的子宮肌瘤患者，共76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合文獻(xiàn)[6]《子宮肌瘤的診治中國(guó)專家共識(shí)》，即患者月經(jīng)異常，查體示下腹部包塊，B超明確肌瘤大小和部位；中醫(yī)診斷符合文獻(xiàn)[7]中標(biāo)準(zhǔn)，即經(jīng)量增多，面色晦暗，乳房脹痛，少腹包塊，隱痛拒按，舌暗紅，脈濡細(xì)或沉澀；瘤體最長(zhǎng)徑lt;5 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他生殖系統(tǒng)疾??；有嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性病變；伴有凝血系統(tǒng)障礙；有酒精、藥物濫用史；伴精神疾病；妊娠期及哺乳期；對(duì)所用藥物過(guò)敏。根據(jù)1︰1比例，采用隨機(jī)信封法分為對(duì)照組和觀察組，各38例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。向患者詳細(xì)介紹研究?jī)?nèi)容及風(fēng)險(xiǎn)后，充分獲得患者知情同意并簽署書面同意。

1.2 方法

對(duì)照組口服米非司酮片（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000648，規(guī)格：10 mg），10 mg/片，口服，1次1片，每日1次。觀察組口服米非司酮聯(lián)合芩連四物湯治療，中藥組方：黃連、黃芩、白芍、當(dāng)歸、川芎、生地各15 g，神疲乏力者加用黃芪20 g，腹痛者加用延胡索15 g，帶下量多者加用紅藤10 g，每日1劑，經(jīng)期停服。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：比較對(duì)照組與觀察組治療3個(gè)月后的總有效率。患者癥狀消失，B超示肌瘤消失或縮小80%以上為治愈；患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，

B超示肌瘤縮小50%～80%為顯效；患者癥狀稍好轉(zhuǎn)，B超示肌瘤縮小20%～49%為有效；患者癥狀未改善，B超示肌瘤縮小20%以下為無(wú)效[8]。治療總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）中醫(yī)癥候積分：比較對(duì)照組與觀察組治療3個(gè)月后的總改善率。顯著改善：中醫(yī)癥候療效指數(shù)≥70%；部分改善：30%≤中醫(yī)癥候療效指數(shù)lt;70%；無(wú)改善：中醫(yī)癥候療效指數(shù)lt;30%[8]?？偢纳坡?（顯著改善+部分改善）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）子宮體積及肌瘤長(zhǎng)徑：采用B型超聲斷面顯像儀分別測(cè)量對(duì)照組與觀察組治療前及治療3個(gè)月后的子宮體積及肌瘤平均長(zhǎng)徑，記錄并統(tǒng)計(jì)。（4）血清激素水平：治療前后卵泡期采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、催乳素（PRL）及孕酮（P）水平，記錄并統(tǒng)計(jì)。（5）血清Ang-2及IGFBP-3：應(yīng)用Multiskan FC酶標(biāo)儀，治療前后卵泡期采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，記錄并統(tǒng)計(jì)。（6）安全性評(píng)估：記錄兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件分析數(shù)據(jù)。以（x±s）表示計(jì)量資料，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較；以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，組間差異分析采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組年齡30～52歲，平均（36.18±7.41）歲；病程10個(gè)月～6年，平均（3.27±0.85）年。觀察組年齡30～54歲，平均（35.99±7.37）歲；病程10個(gè)月～7年，平均（2.96±0.63）年。兩組患者的基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率為97.37%，高于對(duì)照組的81.58%，但兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.493，P=0.062），見(jiàn)表1。

2.3 兩組中醫(yī)癥候積分比較

觀察組中醫(yī)癥候積分總改善率為78.95%，高于對(duì)照組的47.37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.029，P=0.043），見(jiàn)表2。

2.4 兩組子宮體積及肌瘤長(zhǎng)徑比較

治療前，兩組子宮體積及肌瘤長(zhǎng)徑比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；與治療前比較，治療后兩組子宮體積均更小，肌瘤長(zhǎng)徑均更短，觀察組子宮體積小于對(duì)照組，肌瘤長(zhǎng)徑短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組血清激素水平比較

治療前，兩組E2、FSH、PRL及P比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后兩組E2、FSH、PRL及P均低于治療前，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組血清Ang-2及IGFBP-3比較

治療前，兩組Ang-2及IGFBP-3比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后兩組Ang-2均低于治療前，觀察組低于對(duì)照組，IGFBP-3均高于治療前，觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表5。

2.7 安全性評(píng)估

觀察組和對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐分別3、2例，腹痛腹瀉各1例，眩暈各1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.16%（5/38），較對(duì)照組的10.53%（4/38）略高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.126，P=0.722）。

3 討論

子宮肌瘤是一種性激素依賴性腫瘤，與機(jī)體內(nèi)孕激素及其受體和雌激素及其受體的水平升高有關(guān)，近年來(lái)該病在育齡期婦女中的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，是婦科常見(jiàn)的良性腫瘤[9]。目前藥物治療的成功率較低，手術(shù)治療雖可剝離直徑大于

1 cm的肌瘤，但術(shù)后3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率較高，特別是多發(fā)性子宮肌瘤患者，其復(fù)發(fā)率在5.5%以上[10]。米非司酮是臨床治療子宮肌瘤的常用藥物，作為孕激素受體拮抗劑，其能夠與孕激素受體結(jié)合，降低肌瘤中孕激素受體數(shù)量，使肌瘤血管表皮和內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)受阻，從而減少子宮血液供應(yīng)，促使子宮肌瘤出現(xiàn)缺氧、出血、變性直至壞死以達(dá)到縮小肌瘤體積的目的，但長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)耐藥及較多不良反應(yīng)[11-12]。

聯(lián)合中醫(yī)治療子宮肌瘤越發(fā)受到關(guān)注，中醫(yī)學(xué)雖無(wú)子宮肌瘤一說(shuō)，但根據(jù)子宮肌瘤臨床表現(xiàn)可將其歸為中醫(yī)學(xué)“石瘕”“癥瘕”“崩漏”的范疇，該病表現(xiàn)為經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)及不規(guī)則出血等[13]。此外，子宮肌瘤較大可能會(huì)壓迫盆腔組織引發(fā)腹部和腰部疼痛，可能會(huì)壓迫膀胱組織導(dǎo)致尿頻尿急或尿潴留，還可能會(huì)壓迫直腸出現(xiàn)便秘等情況[14]。中醫(yī)理論認(rèn)為子宮肌瘤的發(fā)病與機(jī)體正氣不足，氣血瘀滯，沖任失調(diào)等有關(guān)。外邪入侵，胞宮受寒，寒凝經(jīng)脈，滯澀不暢，致經(jīng)期紊亂；或沖任失調(diào)，肺胃郁火，瘀阻胞宮，導(dǎo)致經(jīng)脈氣血不暢，出現(xiàn)腹痛癥狀；濕濁瘀血凝結(jié)不散，日積月累形成子宮肌瘤。因此，子宮肌瘤的常見(jiàn)證型是氣滯血瘀，治療以活血化瘀為主[15]。芩連四物湯中川芎具有祛風(fēng)止痛、活血化瘀的功效；當(dāng)歸能夠活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止血；白芍可疏肝理氣、養(yǎng)血安神；生地可養(yǎng)陰生津；黃芩可清熱燥濕、消腫止痛；黃連具有瀉火解毒等功效。全方共奏理氣止痛、活血化瘀、養(yǎng)血清熱之效。

本研究結(jié)果示觀察組與對(duì)照組總有效率差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組中醫(yī)癥候積分改善優(yōu)于對(duì)照組，且治療后觀察組子宮體積及肌瘤長(zhǎng)徑改善均更明顯，表明芩連四物湯治療子宮肌瘤患者的效果顯著，能明顯減輕患者癥狀，促進(jìn)子宮復(fù)原。以上結(jié)果與王婷[16]的研究相符，該研究同樣顯示，芩連四物湯聯(lián)合米非司酮能抑制子宮肌瘤生長(zhǎng)，縮小子宮及肌瘤體積，可能與黃芩抗氧化、解熱抗炎及抗腫瘤的藥理作用有關(guān)。

子宮肌瘤的發(fā)病與內(nèi)分泌紊亂和部分激素過(guò)高表達(dá)密切相關(guān)，屬于“卵巢激素依賴性腫瘤”，因此，孕激素受體拮抗劑治療子宮肌瘤有效[17-18]。本研究結(jié)果示治療后兩組的激素水平較治療前明顯下降，表明米非司酮能調(diào)節(jié)子宮肌瘤患者血清激素水平，觀察組E2、FSH、P、PRL均低于對(duì)照組，表明增加芩連四物湯能更有效調(diào)節(jié)雌孕激素，抑制肌瘤生長(zhǎng)，緩解癥狀。

Ang-2是一種血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，參與早期新生血管形成，維持肌瘤的生長(zhǎng)[19]。有研究證明，胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）介導(dǎo)性激素對(duì)細(xì)胞有絲分裂有促進(jìn)作用，能單獨(dú)或通過(guò)協(xié)同作用促進(jìn)肌瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[20]。本研究結(jié)果示治療后觀察組Ang-2及IGFBP-3與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明芩連四物湯能降低血清Ang-2及升高血清IGFBP-3水平。因此，檢測(cè)血清Ang-2及IGFBP-3水平可預(yù)測(cè)子宮肌瘤的進(jìn)展及預(yù)后情況。在安全性方面，本研究結(jié)果顯示，使用芩連四物湯輔助治療，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明芩連四物湯治療子宮肌瘤的安全性良好。

綜上，芩連四物湯治療子宮肌瘤能明顯改善患者癥狀，縮小子宮體積及肌瘤，調(diào)節(jié)血清激素水平，降低血清Ang-2及升高血清IGFBP-3水平，臨床應(yīng)用效果顯著且安全性良好。

參考文獻(xiàn)

[1] PULGAR V M.Uterine leiomyoma and hypertensive disorders in pregnancy[J].Journal of Hypertension，2021，39（5）：869-870.

[2] SHI S，YE Q，YU C，et al.The efficacy and safety of Xuefu Zhuyu Decoction combined Mifepristone in the treatment of uterine leiomyoma： a protocol systematic review and meta-analysis[J].Medicine，2021，100（3）：24306-24309.

[3] MORO E，DEGLI ESPOSTI E，BORGHESE G，et al.The impact of hormonal replacement treatment in postmenopausal women with uterine fibroids： a state-of-the-art review of the literature[J].Medicina （Kaunas），2019，55（9）：549-553.

[4]史莎莎，余成浩.子宮肌瘤的治療進(jìn)展[J].中國(guó)婦幼保健，2020，35（16）：192-195.

[5]楊相海，陽(yáng)樂(lè)，陳歡，等.中藥治療子宮肌瘤的研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（6）：311-313.

[6]子宮肌瘤的診治中國(guó)專家共識(shí)專家組.子宮肌瘤的診治中國(guó)專家共識(shí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2017，52（12）：793-800.

[7]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：7072.

[8]國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：62-64.

[9]常悅，錢景鋒，高麗軍.有生育要求的子宮肌瘤患者的治療進(jìn)展[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2018，34（3）：186-189.

[10] HSU W C，TSAI Y T，HOU Y C，et al.Prescription of Chinese herbal products is associated with a decreased risk of uterine fibroids： a population-based cohort study[J].Medicine，2019，98（51）：18195-18199.

[11] HAI N，HOU Q，DONG X，et al.Comparison between radiofrequency ablation combined with Mifepristone and radiofrequency ablation for large uterine fibroids[J].International Journal of Hyperthermia，2021，38（1）：777-780.

[12]卞美璐，黃敏麗，張震宇，等.低劑量米非司酮用于子宮肌瘤的術(shù)前治療多中心隨機(jī)雙盲、安慰劑、平行對(duì)照研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2021，56（5）：317-327.

[13]任聰，劉大勝，王鳳，等.中醫(yī)藥治療子宮肌瘤的研究進(jìn)展及述評(píng)[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2019，25（1）：135-138.

[14]任美，何俐，王玨輝，等.中醫(yī)活血化瘀法治療子宮肌瘤療效及對(duì)ER、Bcl-2蛋白變化的研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2020，38（7）：73-75.

[15]甄玉花，梁英才，宋陽(yáng)，等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)探討李坤寅治療子宮肌瘤的用藥規(guī)律[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，35（3）：553-557.

[16]王婷.芩連四物湯聯(lián)合小劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤療效分析[J].四川中醫(yī)，2019，37（3）：164-167.

[17] SOLOPOVA A G，SOLOPOVA A E，MAKATSARIYA A，et al.

Modern view on etiopathogenesis and new opportunities for diagnosis of uterine fibroids[J].Georgian Medical News，2018，21（279）：42-49.

[18]李虎，胡麗娜.子宮肌瘤的非手術(shù)治療進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2019，35（8）：872-877.

[19]張延志，李永麗.甲睪酮聯(lián)合亮丙瑞林對(duì)子宮肌瘤患者的臨床療效及血清EGF、MMP-9、Ang-2水平的影響[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2019，25（22）：3752-3754.

[20] OH H，PFEIFFER R M，F(xiàn)ALK R T，et al.Serum insulin-like growth factor （IGF）-Ⅰ and IGF binding protein-3 in relation to terminal duct lobular unit involution of the normal breast in caucasian and African American women： the Susan G. Komen Tissue Bank[J].Int J Cancer，2018，143（3）：496-507.

（收稿日期：2023-07-18） （本文編輯：陳韻）