【摘要】 慢性鼻竇炎(CRS)是耳鼻喉科常見病、多發(fā)病,臨床主要癥狀為鼻塞、流膿鼻涕、頭昏、頭痛、嗅覺減退,其病程長(zhǎng),病情纏綿難愈,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。尤其是嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP),其視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分更高,鼻部癥狀更多,且術(shù)后更易復(fù)發(fā)。當(dāng)前,嗜酸性CRSwNP的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,現(xiàn)研究多認(rèn)為免疫應(yīng)答缺陷是其主要致病因素。本文根據(jù)Th17/Treg失衡為主的Th2型免疫反應(yīng)對(duì)嗜酸性CRSwNP發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述,為其臨床診治提供一定的理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】 嗜酸性粒細(xì)胞 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 Th17細(xì)胞
A Study on the Relationship between Th17 Cells and Eosinophilic Chronic Sinusitis with Nasal Polyps/REN Yanqin, YE Yuying, WU Guoqing, HUANG Sirong, PENG Kun, WU Hui. //Medical Innovation of China, 2024, 21(06): -159
[Abstract] Chronic sinusitis (CRS) is a common and frequently occurring disease in otorhinolaryngology. Its main clinical features are nasal congestion, purulent runny nose, dizziness, headache, and hypoolfaction. The disease has a long course, and is lingering and difficult to recover, which seriously affects the quality of life of patients. In particular, eosinophilic chronic sinusitis with nasal polyps (CRSwNP) has higher visual analogue scale (VAS) score, more nasal symptoms, and is more likely to recur after surgery. At present, the etiology and pathogenesis of eosinophilic CRSwNP have not been fully elucidated, and now most studies believe that immune response deficiency is the main pathogenic factor. This article reviews the pathogenesis of eosinophilic CRSwNP according to the Th2 type immune response dominated by Th17/Treg imbalance, providing a theoretical basis for its clinical diagnosis and treatment.
[Key words] Eosinophils Chronic sinusitis with nasal polyps Th17 cells
First-author's address: Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.037
慢性鼻竇炎(CRS)是一種病程超過12周的鼻竇黏膜慢性炎癥疾病,具有高度異質(zhì)性。臨床上一般分為兩種類型:慢性鼻竇炎不伴鼻息肉和慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSsNP/CRSwNP)[1]。目前CRSwNP治療主要以鼻用激素噴鼻及鼻內(nèi)鏡手術(shù)為主。臨床隨診發(fā)現(xiàn)CRSwNP部分患者術(shù)后轉(zhuǎn)為復(fù)發(fā)性或難治性CRS[2],其致病因素復(fù)雜,臨床治療更困難,更易復(fù)發(fā),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。亞洲人種鼻息肉中以Th1/Th17細(xì)胞因子為主導(dǎo),中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主[3]。但是在1999年到2011年,泰國(guó)患者中嗜酸性CRSwNP在整體CRS中的占比呈逐步上升趨勢(shì)[4]。2001年,日本引入了嗜酸性慢性鼻竇炎(ECRS),用于在臨床上區(qū)分并強(qiáng)調(diào)這個(gè)亞組鼻-鼻竇炎和鼻息肉嗜酸性浸潤(rùn)患者[5],以上數(shù)據(jù)均可說明ECRS浸潤(rùn)在亞洲的患病率一直在上升。嗜酸性CRSwNP的發(fā)病機(jī)制尚不明確,研究認(rèn)為常見的致病因素有免疫應(yīng)答缺陷、環(huán)境因素、微生物因素、遺傳因素等[6],尤其是免疫應(yīng)答缺陷即Th17/Treg失衡為主的Th2型免疫反應(yīng)是致病的主要因素。本文總結(jié)了嗜酸性CRSwNP中關(guān)于Th17的相關(guān)研究。
1 Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)
與Th1、Th2不同,Th17是一種新型輔助性T淋巴細(xì)胞。1999年Matuseviius等發(fā)現(xiàn)在人類多發(fā)性硬化患者中,病變腦組織、血液和腦脊液的單核細(xì)胞中白介素(IL)-17 mRNA和蛋白表達(dá)增加[7]。Th17細(xì)胞亞群于2003年被發(fā)現(xiàn),因其分泌高水平IL-17[8],故在2005年首次作為獨(dú)立的輔助性CD4+T細(xì)胞被命名,在人體的自我免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。
2 Th17細(xì)胞的激活
2.1 誘導(dǎo)階段
研究表明,在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和IL-6的共同作用下,原始小鼠T細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為TH17細(xì)胞。Mangan等研究首先證明了TGF-β是在Th17的分化中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子,但是也有研究表明,TGF-β不能單獨(dú)誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化[7]。在T細(xì)胞受體(TCR)/共刺激信號(hào)(CD28)的刺激下,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)與TGF-β和IL-6一起被激活,然后STAT3促使轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤核受體(ROR)γt的表達(dá),該受體從而誘導(dǎo)細(xì)胞向Th17細(xì)胞亞群分化[9]。RORγt是協(xié)調(diào)原始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,ROR可以在未成熟的CD4+T輔助細(xì)胞中誘導(dǎo)編碼IL-6和TGF-β表達(dá)所必需的IL-17和相關(guān)細(xì)胞因子IL-17F的基因的轉(zhuǎn)錄[10]。
2.2 擴(kuò)增階段
幼稚CD4+T細(xì)胞通過TGF-β信號(hào)進(jìn)行初始分化,可轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞和外周調(diào)節(jié)性T(pTreg)細(xì)胞[9],兩者在分化過程中相互制衡。當(dāng)IL-6缺失的情況下,TGF-β和IL-21共同作用可以抑制小鼠特異性表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的表達(dá),使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)細(xì)胞分化減少。因?yàn)門h17細(xì)胞和擁有共同的前體細(xì)胞,所以Th17分化增加[7]。TGF-β和IL-21能夠獨(dú)特地促進(jìn)人類原始CD4+T細(xì)胞分化為TH17細(xì)胞[11]。
2.3 維穩(wěn)階段
只有在IL-6或IL-21存在的條件下,IL-23受體才能在CD4+細(xì)胞上表達(dá),使得IL-23具有刺激Th17細(xì)胞持續(xù)分化的能力,可能還有刺激Th17細(xì)胞存活的能力[12]。
3 Th17細(xì)胞分泌的炎癥因子在嗜酸性CRSwNP進(jìn)展中的作用
非嗜酸性CRSwNP主要表現(xiàn)為以Th1型優(yōu)勢(shì)為主的免疫反應(yīng)和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),嗜酸性CRSwNP則表現(xiàn)為Th17/Treg失衡為特點(diǎn)的Th2型免疫反應(yīng)[13]。嗜酸性CRSwNP是一種慢性炎癥性疾病,組織病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)﹑上皮脫落﹑杯狀細(xì)胞增多﹑基膜增厚、鼻黏膜組織水腫[14]。在長(zhǎng)期炎癥刺激與變態(tài)反應(yīng)性因素同時(shí)作用下,鼻黏膜血管擴(kuò)張、組織滲出增加、組織水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn),最終形成鼻息肉。
3.1 Th17細(xì)胞與嗜酸性CRSwNP
Th17細(xì)胞連接適應(yīng)性免疫和先天性免疫,并且在自身免疫性疾病、炎癥性疾病和過敏反應(yīng)的發(fā)揮重要作用。IL-17是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的最重要效應(yīng)因子,其受體廣泛存在于體內(nèi)。Th17細(xì)胞可分泌IL-17A/F、IL-6、IL-21、IL-22及腫瘤壞死因子(TNF)-α和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、2等[15],這些細(xì)胞因子在嗜酸性CRSwNP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。
胡玥等[6]利用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)并對(duì)比CRSwNP組鼻息肉組織及對(duì)照組下鼻甲黏膜組織兩者中IL-2、IL-35、γ-干擾素(IFN-γ)、IL-4、IL-17的水平,采用Pearson相關(guān)性分析分析各指標(biāo)之間的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)CRSwNP組鼻息肉組織中IL-2、IL-35水平均低于對(duì)照組,兩者與CRSwNP組鼻息肉的發(fā)生呈負(fù)相關(guān),兩者水平降低表明Th2/Th17細(xì)胞促炎作用亢進(jìn),Treg細(xì)胞活性抑制。由此可看出Th2/Th17細(xì)胞的激活招募大量嗜酸性粒細(xì)胞在息肉組織中的聚集,導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子分泌增加,加重鼻竇黏膜炎癥反應(yīng),導(dǎo)致鼻竇組織炎性損傷和組織重塑,導(dǎo)致炎癥慢性遷延發(fā)展成息肉。
3.2 IL-17與嗜酸性CRSwNP
IL-17是由活化的CD4+Th17細(xì)胞分泌的具有較強(qiáng)作用的一種促炎因子,主要在自身免疫性疾病,誘導(dǎo)大規(guī)模組織炎癥、腫瘤和抗真菌、細(xì)菌反應(yīng)中發(fā)揮作用[16]。
研究表明IL-17通過與上皮細(xì)胞、成纖維母細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞表面的受體結(jié)合,通過激活核因子κB(NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)兩種途徑,促使上述細(xì)胞分泌IL-1β、IL-6、IL-8等炎癥因子從而調(diào)節(jié)鼻黏膜上皮細(xì)胞的Na+和CI-通道,引起鼻黏膜下水鈉潴留[17-18],促使水腫形成且加重炎癥反應(yīng)。另外IL-17主要參與Th17型反應(yīng),推動(dòng)氣道炎癥的發(fā)展進(jìn)程。IL-17A與IL-17F作用相類似[19]。
IL-17A在嗜酸性CRSwNP的發(fā)病及鼻息肉的形成中扮演著重要角色,即IL-17細(xì)胞增多可導(dǎo)致血清IL-17水平升高,激活Th2細(xì)胞,升高血清IgE特異性,使嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞在鼻黏膜組織中聚集,進(jìn)而促進(jìn)鼻黏膜重塑,進(jìn)而影響鼻竇炎的發(fā)展及結(jié)局[20]。研究表明,CRSwNP中的局部炎癥環(huán)境和IL-17A的表達(dá)兩者相互影響[21]。研究發(fā)現(xiàn)IL-17在鼻息肉患者血清中水平較健康志愿者高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證實(shí)IL-17在鼻息肉發(fā)病中起著一定作用[22]。
另一方面,IL-17A還可通過誘導(dǎo)中間介質(zhì)IL-6、IL-8釋放,從而激活并募集中性粒細(xì)胞增在病變局部浸潤(rùn),在宿主抗細(xì)菌感染免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[7],此外,IL-17A還可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞相關(guān)趨化因子(如CXCL1、CXCL8、CXCL2)產(chǎn)生,使得中性粒細(xì)胞聚集并保留在鼻腔黏膜從而持續(xù)發(fā)揮作用。IL-17A還可促進(jìn)血清淀粉樣蛋白A的產(chǎn)生,進(jìn)而加快CRSwNP中的中性粒細(xì)胞向上皮細(xì)胞趨化[23]。
3.3 IL-6與嗜酸性CRSwNP
IL-6是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子之一,導(dǎo)致慢性鼻竇炎患者鼻息肉組織黏膜增厚,且促進(jìn)組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、誘導(dǎo)細(xì)胞合成和分泌各種急性期反應(yīng)蛋白,從而加重鼻腔黏膜炎性損傷[24]。Th17是一種致炎性CD4+T淋巴細(xì)胞,Treg是一種免疫抑制CD4+T淋巴細(xì)胞,兩者存在反方向作用,并且它們的平衡對(duì)于維持機(jī)體免疫功能有著重要作用[25]。單獨(dú)TGF-β能夠刺激轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的表達(dá),從而誘導(dǎo)Treg的分化,但是,當(dāng)同時(shí)存在TGF-β和IL-6時(shí),則抑制Treg的分化,而導(dǎo)致Th17的分化,促使Th17細(xì)胞亞群增多,使IL-17進(jìn)一步分泌增加,在IL-17誘導(dǎo)下促炎因子IL-6增加,兩者相互影響,促使鼻竇黏膜炎性反應(yīng)加重,可見Treg與Th17的分化中,IL-6在其中起關(guān)鍵作用[26]。
IL-6通過膜結(jié)合IL-6R的信號(hào)被稱為經(jīng)典信號(hào),這種信號(hào)傳導(dǎo)方式僅限于肝細(xì)胞、巨核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和某些T細(xì)胞亞群。通過sIL-6R傳遞IL-6信號(hào)被稱為IL-6反式信號(hào),這種信號(hào)傳導(dǎo)方式存在于胚胎干細(xì)胞、人類原代平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞[27-28]。研究證明慢性炎癥和自身免疫疾病是由IL-6反式信號(hào)驅(qū)動(dòng)。有研究認(rèn)為IL-6反式信號(hào)很可能在細(xì)胞衰老過程中發(fā)揮重要作用,從而使IL-6的血清半衰期延長(zhǎng)。Th17細(xì)胞的分化需要IL-6經(jīng)典信號(hào),但I(xiàn)L-6轉(zhuǎn)導(dǎo)也可以促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化,同時(shí)抑制Treg細(xì)胞的發(fā)育[28]。
糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)β亞型,是一種在先天性和獲得性免疫中發(fā)揮重要作用的炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)因子。GSK3β與IL-6的關(guān)系密切,Wang等[29]、Wegiel等[30]發(fā)現(xiàn)IL-6通過化療敏感性及磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)信號(hào)通路,選擇性激活GSK3β,從而擴(kuò)大炎癥反應(yīng),同時(shí)激活的GSK3β可以誘導(dǎo)IL-6的增加。
3.4 IL-22與嗜酸性CRSwNP
IL-22是IL-10家族成員的一種,通過受體
IL-22 R促進(jìn)屏障表面的抗菌免疫、炎癥和組織修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[31]。之前普遍認(rèn)為IL-22主要由Th1細(xì)胞分泌,但是在后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)在Th0產(chǎn)生的IL-22量最小,在Th1(110倍)和Th2(40倍)分化過程中,IL-22的表達(dá)增強(qiáng),但在IL-17誘導(dǎo)條件下的激活導(dǎo)致IL-22產(chǎn)生較前者更多,并且Th17對(duì)于IL-22的表達(dá)影響最大[32]。故現(xiàn)在研究認(rèn)為Th17是IL-22的主要分泌細(xì)胞。
IL-23在Th17分化過程中增強(qiáng)產(chǎn)生IL-22的細(xì)胞的增殖。IL-22直接作用于外周組織中的上皮細(xì)胞和一些成纖維細(xì)胞,并在體內(nèi)誘導(dǎo)急性時(shí)相反應(yīng),并且IL-22與IL-17A或IL-17F協(xié)同作用,以增強(qiáng)與宿主防御相關(guān)的抗菌肽的表達(dá)[33]。Detwiller等[34]的研究表明CRSsNP組息肉組織IL-22受體的表達(dá)較CRSwNP組更高﹐而CRSwNP組與正常對(duì)照組的比較,IL-22受體的表達(dá),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。Wang等[35]的研究結(jié)果也證明IL-22的表達(dá)在CRSwNP與正常對(duì)照組之間,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05),但在CRSsNP中較CRSwNP組表達(dá)顯著上升。同時(shí)芳香烴受體(AhR)的表達(dá)亦為CRSsNP組高于CRSwNP組﹐并且AhR和IL-22的表達(dá)具有相關(guān)性。但最近的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鼻息肉組織中IL-22 mRNA表達(dá)水平顯著高于正常鼻黏膜組織[36]。
4 Th17/Treg與嗜酸性CRSwNP
誘導(dǎo)性CD4+ Foxp3+T細(xì)胞是一種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,主要是維持Th1/Th2平衡的一類成熟的T淋巴細(xì)胞亞群。FoxP3是Treg細(xì)胞重要的轉(zhuǎn)錄因子,在維持Treg細(xì)胞在外周免疫器官的活性起著重要作用[37]。TGF-β能夠刺激FoxP3的表達(dá)從而促進(jìn)Treg的分化,TGF-β和IL-6共同作用,則抑制Treg細(xì)胞分化。研究通過比較鼻息肉組織與空白對(duì)照組和慢性鼻-鼻竇炎黏膜,發(fā)現(xiàn)鼻息肉患者T調(diào)節(jié)細(xì)胞功能缺失,證明Treg具有抑制Th2細(xì)胞分化,在鼻息肉形成過程中起到負(fù)調(diào)節(jié)的作用[38]。同時(shí)有研究也認(rèn)為,CRSwNP存在免疫紊亂,具體表現(xiàn)Th17增多而Treg減少,導(dǎo)致以Th2為主的免疫反應(yīng),鼻黏膜免疫紊亂導(dǎo)致功能障礙,這是區(qū)別于其他亞型鼻竇炎的黏膜重塑特點(diǎn)[39]。
5 結(jié)語
綜上所述,嗜酸性CRSwNP以Th17/Treg失衡,明顯的Th2細(xì)胞免疫亢進(jìn)伴嗜酸性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)為病理特點(diǎn)。Th17與嗜酸性CRSwNP的形成機(jī)制有著千絲萬縷的聯(lián)系,但是目前的研究還很少,還仍需要進(jìn)一步探索。Th17細(xì)胞亞群,作為新發(fā)現(xiàn)的CD4+輔助細(xì)胞﹐完善了T細(xì)胞的分化途徑,是機(jī)體免疫學(xué)領(lǐng)域的重大突破,然而其在CRS中的具體作用機(jī)制尚不明確。
中醫(yī)將CRS歸屬于“鼻淵”范疇,對(duì)其認(rèn)識(shí)可追溯到《內(nèi)經(jīng)》《素問·氣厥論篇》:“膽移熱于腦,則辛頞鼻淵,鼻淵者,濁涕下不止也”?!澳X”指鼻竇,鼻竇深入顱腦,故古人認(rèn)為其病變?cè)谀X?!澳懸茻嵊谀X”指邪熱上犯鼻竇,腐蝕肌膜、蒸灼鼻竇[40]。目前主要認(rèn)為外邪、濕熱、痰濁、瘀血與鼻淵的發(fā)病相關(guān),內(nèi)因主要在脾、肺、腎,內(nèi)外因素相互影響,導(dǎo)致疾病纏綿難愈[41]。隨著對(duì)于CRS認(rèn)識(shí)不斷深入,中醫(yī)藥對(duì)于CRS治療的手段也逐漸豐富,包括中藥、中藥鼻腔沖洗、針灸、推拿按摩等。三焦為氣機(jī)升降之樞紐,陳潮祖教授此理論,以開宣鼻竅,化氣行津?yàn)橹畏?,以改善鼻竅津壅滯。本方由蒼耳子散和五菩散加減而成,在臨床治療在改善患者癥狀方面取得良好的效果。黃彥根據(jù)中醫(yī)五行相生理論及臟腑學(xué)說,應(yīng)用“培土生金法”代表方劑參苓白術(shù)散治療鼻淵,研究結(jié)果表明試驗(yàn)組有效率均高于對(duì)照組,說明其理論可改善術(shù)后癥狀,提高生活質(zhì)量,加快術(shù)后鼻腔上皮化,緩解術(shù)后黏膜水腫[42]。以上方劑均在臨床治療中不同程度上減輕了患者的臨床癥狀,積極控制病情,提高生活質(zhì)量,縮短了治療周期,減輕患者痛苦,顯示了中醫(yī)藥在疾病治療方面的優(yōu)勢(shì)和不可缺少的重要地位。
隨著對(duì)Th17的不斷研究,及其分泌的IL-17、IL-6、IL-22等細(xì)胞因子的認(rèn)識(shí),從中找到關(guān)鍵細(xì)胞因子作為靶點(diǎn),CRSwNP的防治將會(huì)更加精準(zhǔn)有效,同時(shí)為更多的鼻部疾病提供新的臨床治療手段。近年來中醫(yī)治療方法越來越豐富,如何因人制宜,發(fā)展中醫(yī)個(gè)性化辨證防治,爭(zhēng)取讓病患在中西醫(yī)治療中獲得良好的療效,更好發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)越性,是臨床診斷和治療面臨的挑戰(zhàn)。
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(收稿日期:2023-06-12) (本文編輯:白雅茹)
中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新2024年6期