【摘要】 Krüppel樣因子（KLF）是鋅指轉錄因子的一個亞家族，是一組DNA結合轉錄調(diào)節(jié)因子，在各種細胞中具有多種基本功能，包括增殖、分化、遷移、炎癥和血管生成。KLF7是一個羧基端具有3個高度保守的C2H2鋅指結構的轉錄因子，研究發(fā)現(xiàn)，KLF7在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有復雜的生物學作用，在不同類型腫瘤中發(fā)揮促癌或抑癌的作用。本文就KLF7在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進展做一概述。

【關鍵詞】 Krüppel樣因子7 消化系統(tǒng) 惡性腫瘤

Research Progress of KLF7 in Malignant Tumors of Digestive System/WANG Jiayue， ZHOU Xihan， LI Qiulin， HUANG Binbin， JIANG Hongmei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： -165

[Abstract] Krüppel-like factors （KLF） is a subfamily of zinc finger transcription factor and a group of DNA-binding transcription regulation factors， which have many basic functions in various cells， including proliferation， differentiation， migration， inflammation and angiogenesis. KLF7 is a transcription factor with three highly conserved C2H2 zinc finger motif at the carboxyl terminal. Studies have found that KLF7 has a complex biological role in the occurrence and development of tumors， and plays a role in promoting or suppressing cancer in different types of tumors. This article reviews the research progress of KLF7 in malignant tumors of digestive system.

[Key words] KLF7 Digestive system Malignant tumors

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.038

消化道惡性腫瘤是全球發(fā)病率和死亡率均居前列的疾病，主要包括食管癌、胃癌、胰腺癌、肝細胞癌、膽管癌、結直腸癌等。隨著人們飲食的變化，高脂肪、高蛋白、低纖維飲食所占比例不斷提高，消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升。隨著醫(yī)療水平的不斷提高、治療方法的不斷進步，消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的預后已有很大的改善，但由于缺乏有效的早期診斷，晚期患者的5年生存率仍然很低[1-2]。因此，消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷至關重要。Krüppel樣因子（KLF）7作為細胞增殖、凋亡和分化的重要調(diào)節(jié)蛋白，與惡性腫瘤的關系逐漸受到關注，在過去的20年中，KLF7在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、脂肪形成、2型糖尿病和血液疾病中的生物學作用已被多個研究小組證實。本文主要闡述KLF7在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達及功能。

1 KLF7的生物學特性

1.1 KLF7的分子結構

迄今為止，KLF家族成員包括18個已鑒定成員（KLF1～KLF18）[3]。多個KLF已被證實在人類癌癥發(fā)生發(fā)展中起著重要的調(diào)控作用，它們參與器官發(fā)育、組織再生、血管生成和疾病發(fā)生等多種細胞生理和病理過程，并與癌癥相關的調(diào)控過程和信號傳導通路密切相關。與癌癥相關的信號傳導通路涉及細胞增殖、分化、遷移、炎癥、干性、凋亡、自噬和細胞多能性的建立及維持[4-6]。研究發(fā)現(xiàn)，KLF在不同的癌癥中可以作為癌基因或抑癌基因發(fā)揮作用，意味著它們在預測不同癌癥患者的預后方面可能具有潛在的價值[7]。

KLF7轉錄1個以上的轉錄本，能產(chǎn)生至少4種大小不同的蛋白質和1種長鏈非編碼RNA[8]。據(jù)報道，KLF7最大的蛋白質是一個含有302個氨基酸（AA）的轉錄因子，基因編碼序列全長909 bp[9]。KLF7的轉錄調(diào)控結構域和DNA結合結構域分別位于N末端和C末端。人類KLF7的轉錄調(diào)控結構域中有兩個功能子域，它們分別是酸性AA結構域（AA 1-47）和富含絲氨酸的疏水結構域（AA 76-211），這兩個功能子域是轉錄激活域，可以激活轉錄。在KLF7的轉錄調(diào)控結構域中存在一個進化保守的亮氨酸拉鏈（AA 59-119），它參與了KLF7與KLF7活性調(diào)節(jié)因子（modulator of KLF7 activity，MoKA）的蛋白質相互作用[10]。其轉錄調(diào)控結構域后接有核定位序列（nuclear localization sequence，NLS）（AA 212-218），能夠與入核載體結合，并通過核孔復合體轉運至細胞核。這些KLF7蛋白質結構在哺乳動物和鳥類物種中具有85%以上的相似性[11]。KLF7蛋白羧基端具有3個保守的C2H2型鋅指結構域，其內(nèi)部氨基酸殘基數(shù)量不同，但每個鋅指結構的長度是恒定的，第1、2個鋅指結構各含有23個氨基酸殘基，第3個鋅指結構含有21個氨基酸殘基；轉錄因子KLF7的DNA結合域可與CACCC基序或靶DNA的富含GC序列結合，從而調(diào)控靶基因的表達[12]。

1.2 KLF7的生物學功能

KLF7是一種重要的轉錄因子，具有多種生物學功能。首先，KLF7基因在神經(jīng)系統(tǒng)中已得到廣泛研究，其可以調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元細胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞軸突的生長能力，并在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮關鍵作用[13]。其次，KLF7還參與脂肪組織發(fā)育的調(diào)控，文獻[14]顯示，雞KLF7可抑制前脂肪細胞分化并促進前脂肪細胞增殖，簡言之，KLF7通過維持前脂肪細胞狀態(tài)來阻斷脂肪生成。研究表明，KLF7在骨骼肌和肌肉干衛(wèi)星細胞（satellite cell，SC）的靜止期中高表達，敲低KLF7促進了SC的活化和肌源性細胞周期的進入[15]。KLF7還參與角膜上皮的發(fā)育及多能干細胞的保存、調(diào)控氧化磷酸化途徑等[16-18]。除此之外，疾病相關研究表明，KLF7參與2型糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、心血管疾病和骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展[19-22]，在肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、神經(jīng)膠質瘤、晚期高級別漿液性卵巢癌中高表達[23-26]，并在這些癌癥中發(fā)揮癌基因的作用。

2 KLF7在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究現(xiàn)狀

2.1 KLF7與食管癌

生物信息學分析結果顯示，KLF7在大多數(shù)癌組織與對應正常組織中的表達存在顯著差異，KLF7表達水平與食管癌患者的病理分期顯著相關，但與食管癌患者的總生存率無顯著相關性。程序[27]通過定量聚合酶鏈反應（qPCR）檢測了20例食管癌手術切除患者的癌組織和20例正常組織，免疫組織化學法分別檢測了30例正常組織、30例食管癌組織及30例上皮內(nèi)瘤變組織，研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，KLF7蛋白在食管癌和食管上皮內(nèi)瘤變組織中的表達顯著增高，并且KLF7表達與腫瘤分化程度、浸潤程度和大小相關，推測該基因為癌基因，可能參與食管癌前病變向早期癌的轉化，且KLF7高表達預示著癌變傾向更高。陳晶晶[28]采用免疫組化方法檢測79例食管癌患者癌組織與56例食管癌患者癌旁組織，結果顯示，KLF7在鱗狀細胞癌組織與癌旁組織中的表達水平存在顯著差異，在鱗狀細胞癌組織中，KLF7高表達于細胞漿，而在細胞核中表達較少，在癌旁組織中，KLF7在細胞漿中呈弱表達，在細胞核中幾乎不表達。

文獻[28]研究表明：Western blot結果顯示，在食管癌Eca109、EC9706細胞和正常上皮細胞Het-1A中均有KLF7表達，但在Eca109細胞、EC9706細胞中的表達水平顯著高于Het-1A細胞；免疫熒光實驗結果顯示，KLF7在Het-1A細胞的細胞質與細胞核中均有定位，而在Eca109細胞、EC9706細胞中僅定位于細胞核。轉染質粒過表達KLF7及轉染siRNA敲低KLF7表明KLF7的過表達及敲低均可以改變食管癌的周期：過表達KLF7使Eca109細胞周期停滯在G0期，敲低KLF7表達，則增殖周期停滯在S期和G2期。細胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）是細胞分裂周期的中心調(diào)節(jié)因子，在細胞分裂過程中有助于從G1期過渡到S期[29-30]。p53蛋白是人類腫瘤中最常見的腫瘤抑制因子之一，是細胞生長周期和腫瘤細胞凋亡的重要調(diào)控因子[31-32]。為進一步探究KLF7影響Eca109細胞增殖和遷移的機制，通過檢測過表達KLF7后CCND1和p53蛋白的表達，結果顯示KLF7過表達促進了CCND1和p53蛋白的表達[33-36]。KLF7可能通過促進CCND1和p53蛋白的表達進一步調(diào)控癌細胞的分裂周期和增殖，這一研究成果提示KLF7可能是食管癌發(fā)生、發(fā)展過程中的重要調(diào)控因子，將有助于揭示食管癌發(fā)生發(fā)展的分子機制[37]。

白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是多種途徑的重要介質，通過與其受體糖蛋白130（gp130）結合活化轉錄激活因子3（STAT3），而STAT3的過度激活可以在多個層面介導腫瘤誘導的免疫抑制。IL-6/STAT3信號通路與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，阻斷IL-6/STAT3信號通路可能為長期和多層次的腫瘤控制開辟新的途徑[38]。趙亞培等[39]通過實驗證明，與正常食管上皮細胞株HEEC相比，KLF7在食管癌細胞EC9706、Eca-109、EC-1、TE-1中高表達，而在miR-153-3p中表達水平下降。過表達miR-153-3p和沉默KLF7可降低細胞活性、遷移和侵襲能力，降低p-STAT3表達水平，抑制IL-6的分泌。miR-153-3p靶向KLF7，上調(diào)KLF7能部分恢復miR-153-3p對EC9706細胞增殖、遷移、侵襲的影響。綜上所述，上調(diào)miR-153-3p可以靶向KLF7進而抑制IL-6/STAT3信號通路，從而抑制食管癌細胞增殖、遷移和侵襲。

2.2 KLF7與結直腸癌（CRC）

CRC是世界上第三大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大原因。堿性螺旋-環(huán)-螺旋家族成員E40（BHLHE40）是一種轉錄因子，BHLHE40轉錄受到DNA結合蛋白ETS變異體1（ETV1）和兩個相互作用的表觀遺傳調(diào)節(jié)分子JMJD1A、JMJD2A共同刺激，BHLHE40可以刺激直腸癌細胞HCT116的生長和克隆形成活性。Sui等[40]研究顯示BHLHE40在CRC組織中表達上調(diào)可能與ETV1、JMJD1A和/或JMJD2A的活性增強有關。生物信息學分析表明，KLF7和金屬蛋白酶19（ADAM19）在結直腸腫瘤中的表達也均上調(diào)，KLF7和ADAM19受BHLHE40調(diào)控，KLF7和ADAM19是結直腸腫瘤的潛在啟動子。文獻[40]的數(shù)據(jù)表明，KLF7可能促進CRC細胞的克隆形成活性，KLF7過表達甚至可能具有預后價值。KLF7已被證明可以調(diào)節(jié)干細胞和譜系分化[41]，但KLF7如何影響腫瘤干細胞及這與結腸癌的發(fā)生有何關系仍需進一步研究。此外，KLF7的高表達可能是局部晚期直腸癌患者術前放化療不敏感的標志[42]。

2.3 KLF7與胃癌（GC）

GC是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，死亡率居全球癌癥第二位[43]。文獻[35]通過免疫組織化學法證實KLF7蛋白主要定位于細胞核，通過檢測30例GC患者GC組織及其正常組織中KLF7蛋白的表達情況，結果顯示與癌旁正常對照組相比，GC組織中KLF7蛋白的表達顯著上調(diào)，KLF7蛋白高表達與T分期、N分期及淋巴血管浸潤相關，提示KLF7蛋白表達與GC的發(fā)生發(fā)展相關。此外，在30例GC組織樣本中，KLF7 mRNA水平與反轉錄PCR和免疫組化檢測的蛋白質水平一致。該作者還對另外252例GC患者進一步分析，結果表明高KLF7表達與較短的5年總生存期（OS）和無病生存期（DFS）顯著相關，這個結果進一步證實了KLF7是GC存活的獨立影響因素。在GC AGS和MGC803細胞系中，敲低KLF7不影響AGS和MGC803細胞的增殖，但抑制了它們的遷移，表明KLF7可以促進GC細胞的遷移，促進它們與原發(fā)部位的分離，并加速GC的進展。綜上所述，KLF7是GC中的一個新的生物標志物，抑制GC中KLF7的表達可能是預防局部腫瘤進展和遠處轉移的一個有吸引力的治療靶點。

在GC細胞中發(fā)現(xiàn)了上調(diào)和下調(diào)的MicroRNA（miRNA），miRNA參與許多生物代謝活動和生物過程[44-45]。越來越多的證據(jù)表明，miRNA譜在腫瘤組織中表達不同，大量失調(diào)的miRNA被認為是癌癥診斷和靶向治療的有希望的生物標志物[46-48]。研究表明，GC中的miRNA通過與下游靶基因相互作用，激活或抑制相應的信號通路，從而影響GC細胞的生物學行為，調(diào)控GC的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉移[49]。miR-520-3p被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤類型中異常表達并發(fā)揮功能作用。Jiang等[50]研究了GC中miR-520-3p的表達，發(fā)現(xiàn)miR-520-3p水平在GC組織和細胞中表達下調(diào)，確定了KLF7可作為miR-520-3p的直接靶基因，并表明miR-520-3p抑制KLF7表達，從而抑制GC細胞的增殖、遷移和侵襲。這一研究成果有望為提高GC化療療效提供新的治療方案。Yao等[51]通過定量反轉錄PCR檢測發(fā)現(xiàn)，與相應的癌旁組織相比，miR-450b-3p在GC組織和AGS、BGC-823細胞系中的表達顯著下調(diào)，且與GC患者的病理分期和腫瘤大小呈正相關，表明miR-450b-3p在GC中可能作為抑癌基因發(fā)揮作用。miR-450b-3p可負調(diào)控KLF7的表達，過表達KLF7可逆轉miR-450b-3p模擬物進而對GC惡性發(fā)展起到促進作用，證實了miR-450b-3p的表達可能與癌細胞的增殖能力有關。以上結果為揭示GC發(fā)生發(fā)展機制提供了理論基礎，但GC中信號轉導的具體分子機制有待進一步研究。Yang等[52]研究發(fā)現(xiàn)，KLF7甲基化改變發(fā)生在彌漫性GC中，且低分化癌的甲基化更顯著，提示KLF7甲基化水平異常升高可能是彌漫性GC發(fā)生、發(fā)展的特異性標志物。

2.4 KLF7與肝細胞癌（HCC）

原發(fā)性肝癌是全球第六大最常見的癌癥，也是癌癥死亡的第三大原因[53]。HCC占原發(fā)性肝癌的75%～85%。KLF7在HCC組織中過表達，免疫組織化學證實了KLF7主要定位于細胞核，且KLF7高表達與HCC的轉移狀態(tài)和低分化相關，沉默KLF7抑制HCC細胞系細胞增殖和侵襲，并誘導細胞周期停滯和細胞凋亡[54]。

空泡蛋白分選相關蛋白35（vacuolar protein sorting-associated protein 35，VPS35）是逆轉錄復合體的一個組成部分，參與內(nèi)體到質膜分選和跨膜受體的再循環(huán)[55]。文獻[54]表明，KLF7通過激活β-catenin信號通路增強VPS35轉錄，促進HCC腫瘤生長和侵襲。KLF7/VPS35軸通過激活Ccdc85c介導的β-連環(huán)蛋白途徑促進HCC細胞增殖、侵襲、細胞周期和阻斷細胞凋亡。靶向該信號軸可能是HCC的潛在治療策略。環(huán)狀RNA（circRNA）、miRNA和其他非編碼RNA可以調(diào)節(jié)細胞活性[56]。Zhang等[57]通過高通量測序發(fā)現(xiàn)，circUBE2J2在HCC中的表達降低，并且與HCC的發(fā)生密切相關。circUBE2J2低表達的HCC患者的總生存率較低，提示circUBE2J2可能作為腫瘤抑制因子減弱HCC在體內(nèi)的惡性行為。miR-370-5p在肝癌組織中的表達顯著高于癌的鄰近組織，miR-370-5p是circUBE2J2結合的miRNA，circUBE2J2可直接靶向miR-370-5p，導致miR-370-5p表達降低。circUBE2J2的降低通過增加miR-370-5p水平促進HCC進展，從而導致KLF7表達降低。這一研究結果成為HCC治療的新靶點，為HCC的發(fā)病機制提供了新思路。

2.5 KLF7與胰腺導管腺癌（PDAC）

PDAC是一種預后不良的侵襲性癌癥。KLF因其在細胞增殖、分化和凋亡中的廣泛作用而與胰腺癌密切相關。文獻[33]研究表明，KLF7在PDAC中過表達，KLF7的缺失導致PDAC腫瘤在細胞培養(yǎng)和小鼠體內(nèi)的生長和轉移能力下降。KLF7作為癌基因，在PDAC中過表達是由于絲裂原激活蛋白（MAP）激酶通路激活或腫瘤抑制因子p53蛋白失活所致，這兩種改變發(fā)生在大多數(shù)胰腺癌中。TP53通過直接結合其啟動子并阻斷其轉錄來調(diào)節(jié)PDAC中KLF7的表達。KLF7敲低導致干擾素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）的表達降低，例如DLG3的下調(diào)，導致高爾基體復合體碎裂和蛋白質糖基化減少，進而導致促癌生長因子（如趨化因子）的分泌減少。

體外和體內(nèi)敲低KLF7分別減弱胰腺癌細胞增殖和腫瘤生長。此外，研究表明，長鏈基因間非編碼RNA（long intergenic non-protein coding RNA，LINC）00152調(diào)節(jié)糖酵解，LINC00152/miR-185-5p復合物負調(diào)節(jié)PDAC細胞中的KLF7和糖酵解[58]。KLF7已被證明參與PDAC中與多個生存相關基因的關鍵剪接控制。轉錄因子富集分析發(fā)現(xiàn)，KLF7是與促進生存的替代剪接高度相關的重要因子。KLF7與剪接基因啟動子的直接結合、剪接位點動力學的調(diào)控及剪接元件的募集可能對PDAC的存活產(chǎn)生積極影響，然而，分子機制尚不清楚[59]。

2.6 KLF7與膽囊癌（GBC）

GBC為肝外膽道系統(tǒng)中最常見的腫瘤[60]，占膽道系統(tǒng)腫瘤的80%～95%[61]。Hu等[62]進行了一系列的功能和分子測定，包括CCK-8法、集落形成實驗、劃痕實驗和Transwell實驗，發(fā)現(xiàn)miR-4733-5p在GBC組織中表達上調(diào)并促進體外和體內(nèi)的GBC細胞增殖、集落形成、遷移和侵襲。通過免疫組織化學染色證實KLF7在GBC組織中下調(diào)，可能受到miR-4733-5p的直接調(diào)節(jié)，然而，KLF7也可能受到GBC中其他重要miRNA的調(diào)控，這需要進一步研究。此外，miR-4733-5p通過促進上皮細胞-間充質轉化（EMT）過程增強了GBC細胞的遷移和侵襲能力。miR-4733-5p和KLF7可能是GBC治療的潛在靶點。

3 結語與展望

KLF7是一種重要的轉錄因子，具有多種生物學功能。在癌癥發(fā)展過程中，研究顯示KLF7致癌機制至少涉及三個方面：腫瘤細胞的生物學行為、腫瘤內(nèi)分泌因素和腫瘤細胞微環(huán)境。但其在癌癥中具體的分子作用機制，與腫瘤預后、診斷等是否有關還需進一步研究。

KLF7在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中不僅有促癌作用而且也有抑癌作用。迄今為止，很少有相關文獻報道CRC中KLF7的表達情況，KLF7是結直腸腫瘤的潛在啟動子，但其在CRC中的作用一直難以捉摸。KLF7在GBC中的作用也少有探討，其能否受到GBC中其他重要miRNA的調(diào)控來抑制癌癥進展仍需更進一步的研究。KLF7與人外周血的檢測，目前沒有相關文獻提及，能否通過檢測與KLF7相關的可溶性分子間接檢測KLF7？此外，KLF7的蛋白質結構尚不明確，需要明確KLF7的蛋白質結構以篩選靶向KLF7功能的藥物。

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（收稿日期：2024-01-05） （本文編輯：陳韻）