馮飛文，劉原慶,2，胡粟,2*，胡春洪,2

作者單位 1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院放射科，蘇州 215006；2.蘇州大學影像醫(yī)學研究所，蘇州 215006

0 引言

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其中近40%為直腸癌，其發(fā)病率及死亡率逐年增高[1]。腫瘤沉積（tumor deposits, TDs）是指結(jié)直腸癌原發(fā)病灶周圍脂肪組織或系膜內(nèi)與原發(fā)腫瘤不連續(xù)的孤立腫瘤結(jié)節(jié)，其位于原發(fā)病灶淋巴引流區(qū)域內(nèi)且病理上無明顯的淋巴、血管及神經(jīng)結(jié)構(gòu)[2]。TDs 與直腸癌侵襲性強、局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高密切相關，是預后不佳的獨立危險因素[3-5]，第八版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）結(jié)直腸癌分期指南將存在TDs而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性定義為N1C期，將其臨床分期至少劃分為Ⅲ期，此類患者常推薦術(shù)前新輔助放化療以預防局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移[6-8]。因此術(shù)前準確評估直腸癌TDs狀態(tài)對精準評估患者臨床分期、制訂合理診療決策及改善預后具有重大意義。

表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）是擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging,DWI）生成的量化組織內(nèi)水分子擴散受限程度的參數(shù)，已廣泛應用于直腸癌診療中，有助于無創(chuàng)評估病灶生物學特征并指導臨床決策[9-11]。但多數(shù)研究僅測量病灶單一層面的平均ADC值，并不能準確、全面反映腫瘤的整體異質(zhì)性[12-13]，而基于腫瘤全容積的ADC直方圖分析可從多維度分析感興趣容積（volume of interest, VOI）內(nèi)病灶所有體素分布特征，一方面可以避免傳統(tǒng)單層面感興趣區(qū)（region of iterest, ROI）勾畫的主觀性，另一方面可以提供有關腫瘤微環(huán)境更豐富的信息，進而更準確、全面反映腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性[14-16]。已有研究表明ADC 直方圖參數(shù)在預測直腸癌的KRAS基因狀態(tài)、病理T/N分期以及免疫組化標志物等方面具有一定的研究價值[17-18]，但這些研究樣本量小，并且僅探討了部分ADC 直方圖參數(shù)的價值，未充分挖掘ADC 直方圖分析在直腸癌中的應用價值。目前，ADC 直方圖分析在術(shù)前評估直腸癌分期、組織學分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及新輔助化療療效等方面均展現(xiàn)出了良好的臨床應用價值[19-22]。但全容積ADC直方圖分析能否用于術(shù)前預測直腸癌TDs尚未見相關文獻報道，因此，本研究旨在探討基于腫瘤全容積的ADC 直方圖參數(shù)聯(lián)合ADC 值術(shù)前預測直腸癌TDs的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016 年6 月至2023 年6 月蘇州大學附屬第一醫(yī)院經(jīng)病理確診的111 例直腸癌患者的臨床及MRI圖像資料。納入標準：（1）行直腸癌根治性切除術(shù)且經(jīng)病理確診為直腸腺癌；（2）術(shù)前未接受抗腫瘤治療；（3）術(shù)前行直腸MRI常規(guī)及DWI掃描且圖像信息完整。排除標準：（1）臨床或MRI資料不全者；（2）圖像偽影大或無法識別病灶完成分析者；（3）同時合并其他惡性腫瘤者。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)蘇州大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2023422。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI圖像掃描

所有直腸MRI 檢查均使用3.0 T 磁共振掃描儀（Signa HDxt，GE，美國）進行，采用16 通道體表相控陣線圈，患者取仰臥位、頭先進，掃描序列及參數(shù)：（1）軸位T1WI 序列，TR 400～700 ms，TE 8～10 ms，F(xiàn)OV 280 mm×280 mm，矩陣512×512，層厚4 mm，層間距3 mm；（2）軸位、冠狀位和矢狀位T2WI 序列，TR 3000～5100 ms，TE 90～119 ms，F(xiàn)OV 280 mm×280 mm，矩陣512×512，層厚4 mm，層間距3 mm；（3）DWI 序列，TR 4500 ms，TE 65 ms，層厚3 mm，層間距3 mm，F(xiàn)OV 280 mm×280 mm，矩陣256×256，b 值取0 及1000 s/mm2。

1.2.2 MRI圖像分析及處理

將ADC 圖像以DICOM 格式導入ITK-SNAP 軟件（https://www.itksnap.org）中，參考T2WI圖像，沿病灶邊緣逐層勾畫ROI 并生成三維VOI（圖1），勾畫時注意避開腸腔內(nèi)液體、氣體及內(nèi)容物。利用Feature Explorer 軟件（V4.2.0, https://github.com/salan668/FAE）提取每個病灶VOI 的一階直方圖特征：第10 百分位數(shù)（ADC10%）、第90 百分位數(shù)（ADC90%）、最大值（ADCmax）、最小值（ADCmin）、均數(shù)（ADCmean）、中位數(shù)（ADCmedian）、峰度及偏度。于腫瘤最大層面測量病灶的平均ADC 值，每個病灶測量三次取平均值。病灶ROI 勾畫以及ADC 值測量由兩名分別具有5 年工作經(jīng)驗的放射科住院醫(yī)師和10年工作經(jīng)驗的副主任醫(yī)師完成，意見出現(xiàn)分歧時經(jīng)協(xié)商決定。

圖1 直腸癌原發(fā)灶VOI勾畫示意圖。在直腸癌原發(fā)灶ADC 序列（b 值為1000 s/mm2）圖像（1A）上沿病灶邊緣逐層勾畫ROI（1B），生成腫瘤全容積的VOI（1C）。VOI：三維感興趣區(qū)；ADC：表觀擴散系數(shù)；ROI：感興趣區(qū)。Fig.1 Schematic diagram of VOI outlining for rectal cancer primary foci.ADC (b-value is 1000 s/mm2) image (1A) of rectal cancer primary foci, layer-by-layer outlining of ROIs along the edge of the lesion (1B), generation of VOIs for the whole volume of the tumor (1C).VOI: volume of interest; ADC:apparent diffusion coefficient; ROI: region of interest.

1.2.3 TDs的病理評估

TDs 狀態(tài)由具有10 年工作經(jīng)驗的病理科副主任醫(yī)師參照AJCC第八版結(jié)直腸癌分期指南[2]完成。根據(jù)病理結(jié)果分為TDs陽性組和TDs陰性組。

1.3 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學分析采用SPSS 23.0（IBM, Armonk, NY,USA）、MedCalc 15.8軟件。采用組內(nèi)相關系數(shù)（intra-class correlation coefficient, ICC）評價兩名醫(yī)師ADC 直方圖參數(shù)測量值的一致性，ICC 值≤0.40 為一致性差，0.40＜ICC 值≤0.60 為一致性中等，0.60＜ICC值≤0.75為一致性好，0.75＜ICC 值≤1.00 為一致性非常好。符合正態(tài)分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗進行組間比較，不符合正態(tài)分布者組間比較則采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗進行。采用二元多因素logistic 回歸分析，利用逐步向后選擇法從組間差異分析具有統(tǒng)計學差異的參數(shù)中篩選出獨立預測因素，分別建立基于ADC直方圖參數(shù)、ADC 直方圖參數(shù)聯(lián)合ADC 值的邏輯回歸模型。各參數(shù)及模型TDs 預測效能的比較采用ROC 曲線分析，分別計算曲線下面積（area under the curve, AUC）、95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）、敏感度及特異度。AUC 間差異的比較采用DeLong檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一致性評價

2 名醫(yī)師ADC 直方圖參數(shù)測量值的一致性非常好（ICC＞0.75）。ADC 值、ADC10%、ADC90%、ADCmax、ADCmin、ADCmean、ADCmedian、峰度及峰度的ICC 分別為0.799（0.739～0.814）、0.882（0.851～0.890）、0.813（0.792～0.901）、0.854（0.801～0.892）、0.798（0.749～0.801）、0.888（0.821～0.899）、0.791（0.745～0.829）、0.862（0.790～0.892）、0.834（0.800～0.876）。

2.2 臨床病理特征

111例直腸癌患者中，男71例、女40例，年齡32～86 歲，平均62 歲；TDs 陽性組30 例，TDs 陰性組81 例。兩組患者的年齡及性別間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05；表1），而腫瘤病理T 分期及分化程度的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05；表1）。

表1 TDs陽性及陰性組直腸癌患者臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of rectal cancer patients in TDs-positive and negative groups

2.3 全容積ADC直方圖參數(shù)及ADC值分析

TDs 陽性組與TDs 陰性組間ADCmin及偏度的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。TDs 陽性組ADC10%、ADC90%、ADCmax、ADCmean、ADCmedian均大于TDs陰性組（P＜0.05），而其峰度小于TDs 陰性組（P＜0.05）。TDs陽性組ADC值小于TDs陰性組（P＜0.05；表2）。

表2 TDs陽性及陰性組直腸癌患者ADC值及ADC直方圖參數(shù)比較Tab.2 Comparison of ADC values and ADC histogram parameters in rectal cancer patients in TDs-positive and negative groups

2.4 全容積ADC 直方圖模型、ADC 值聯(lián)合ADC 直方圖參數(shù)聯(lián)合模型的構(gòu)建

多因素logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)全容積ADC直方圖模型納入四個獨立預測因素（ADC10%、ADC90%、ADCmax、ADCmean），聯(lián)合模型亦納入四個獨立預測因素（ADC值、ADC10%、ADC90%、ADCmean），詳見表3。

表3 ADC直方圖模型、基于ADC值及ADC直方圖參數(shù)的聯(lián)合模型預測TDs的多因素logistic回歸分析結(jié)果Tab.3 Results of multivariate logistic regression analysis ofADC histogram model, combined model based on ADC values and ADC histogram parameters to predict TDs

2.5 各參數(shù)及邏輯回歸模型的預測效能

全容積ADC 直方圖各參數(shù)預測TDs 的AUC 范圍為0.649～0.778，以ADC90%的預測效能最高（敏感度為80.0%，特異度為65.4%）（表4，圖2）。ADC 值及ADC 直方圖模型預測TDs 的AUC 分別為0.645 和0.844（表4，圖3）。ADC 值聯(lián)合全容積ADC 直方圖參數(shù)的聯(lián)合模型預測效能最高（AUC 為0.940），其AUC 顯著高于ADC 值、ADC10%、ADC90%、ADCmax、ADCmean、ADCmedian、峰度及ADC 直方圖模型（Z=5.824、3.749、3.278、4.658、3.636、3.737、4.483、2.619，P均＜0.01）。當閾值取0.42 時，其預測TDs 的敏感度為86.7%，特異度為93.8%（表4，圖3）。

表4 ADC值、ADC直方圖參數(shù)及聯(lián)合模型對直腸癌TDS的診斷效能Tab.4 Diagnostic efficacy of ADC values, ADC histogram parameters and combined models for TDs in rectal cancer

圖2 ADC 直方圖參數(shù)診斷直腸癌腫瘤沉積的ROC 曲線。圖3 ADC值、ADC 直方圖模型及聯(lián)合模型診斷直腸癌腫瘤沉積的ROC 曲線。ADC：表觀擴散系數(shù)；ROC 受試者工作特征；AUC：曲線下面積；ADC10%、ADC90%、ADCmax、ADCmean、ADCmedian分別為ADC 值的第10、90 百分位數(shù)及最大值、平均值、中位數(shù)。Fig.2 ROC curves of ADC histogram parameters for diagnosis of tumor deposits in rectal cancer.Fig.3 ROC curves of ADC values, ADC histogram model and combined model for diagnosis of tumor deposits in rectal cancer.ADC: apparent diffusion coefficient; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; ADC10%, ADC90%, ADCmax,ADCmean, and ADCmedia are the 10th, 90th percentiles, the maximum, mean,and median values of the ADC value, respectively.

3 討論

本研究基于全容積ADC 直方圖參數(shù)及ADC 值構(gòu)建聯(lián)合模型術(shù)前預測直腸癌TDs 狀態(tài)，結(jié)果顯示基于ADC 值、ADC10%、ADC90%、ADCmean的聯(lián)合模型預測效能最高（AUC、敏感度、特異度分別為0.940、86.7%、93.8%），表明全容積ADC 直方圖分析在評估直腸癌TDs狀態(tài)具有良好的臨床應用價值。

3.1 全容積直方圖參數(shù)預測直腸癌TDs的效能分析

本研究結(jié)果顯示各全容積ADC 直方圖參數(shù)中，ADC10%、ADC90%、ADCmax、ADCmean、ADCmedian及峰度對直腸癌TDs 均具有較好的預測價值，以ADC90%的預測效能最高。百分位數(shù)是用來描述VOI 內(nèi)體素分布的集中位置的參數(shù)，ADC90%代表整個瘤體內(nèi)90%的ADC 值小于該值，代表病灶內(nèi)ADC 值較高之處。本研究結(jié)果顯示TDs 陽性組ADC10%、ADC90%、ADCmax、ADCmean、ADCmedian大于TDs陰性組，其可能原因如下：一方面TDs陽性組病灶生長活躍，血供更加豐富[9,23]，導致病灶內(nèi)水分子擴散受限程度相對減低[24]；另一方面TDs 陽性組病灶侵襲性更強，腫瘤生長速度不均勻，缺氧壞死多見[25]，導致其各項ADC 參數(shù)值較高[26]。峰度可反映病灶內(nèi)部整體ADC 值的分布狀態(tài)，代表VOI 體素組成的復雜性及病灶內(nèi)部的異質(zhì)性，峰度越小，代表參數(shù)分布越不均勻[27]。本研究發(fā)現(xiàn)TDs 陽性組ADC 峰度小于TDs 陰性組，說明TDs陽性組整個瘤體內(nèi)部參數(shù)分布更不均勻，提示其病灶內(nèi)部的異質(zhì)性更高[3]。

本研究發(fā)現(xiàn)TDs陽性組病灶最大層面平均ADC值小于TDs 陰性組，這與YUAN 等[10]結(jié)果一致，提示TDs 陽性組最大層面病灶內(nèi)部細胞排列密集、密度高，但其預測TDs 的效能相對較低（AUC=0.645），且敏感度僅50%，說明僅通過測量最大層面的平均ADC 值并不能客觀、全面反映病灶水分子擴散受限特征和整體異質(zhì)性，難以實現(xiàn)對TDs的準確預測。

本研究構(gòu)建的ADC直方圖參數(shù)模型同樣顯示出良好的預測效能（AUC 為0.844），說明聯(lián)合ADC 直方圖參數(shù)可全面反映病灶內(nèi)部微觀的病理生理改變。進一步聯(lián)合病灶最大層面平均ADC值及直方圖參數(shù)構(gòu)建聯(lián)合模型，其預測效能顯著高于各全容積ADC 直方圖參數(shù)、ADC 值及ADC 直方圖參數(shù)模型，這表明聯(lián)合模型可全面、客觀反映腫瘤侵襲性及內(nèi)部結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，有效提高術(shù)前準確評估直腸癌TDs狀態(tài)的預測效能。

3.2 本研究的局限性

本研究尚存在一些局限性：（1）本研究為回顧性研究，不可避免存在選擇偏移；（2）本研究樣本量相對較少，今后需進一步擴大樣本量驗證本研究的結(jié)果；（3）本研究僅分析了b 值為1000 s/mm2的DWI 生成的ADC 圖像，未探討不同b 值的ADC 直方圖參數(shù)對TDs的預測效能。

4 結(jié)論

綜上所述，全容積ADC 直方圖參數(shù)（ADC10%、ADC90%、ADCmax、ADCmean、ADCmedian及峰度）在術(shù)前預測直腸癌TDs 中有一定的應用價值，聯(lián)合ADC 值及全容積ADC直方圖參數(shù)構(gòu)建的聯(lián)合模型預測效能最佳，有望成為術(shù)前無創(chuàng)準確評估直腸癌TDs 狀態(tài)的有效工具。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：胡粟設計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；馮飛文起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；劉原慶、胡春洪獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。