胡傳軍 王靜 楊嬌 萬曉蓉 牟華 陳彩娥

ResearchhotspotsandtrendanalysisofimmunerelatedadverseeventsbasedonCiteSpace

HUChuanjun，WANGJing，YANGJiao，WANXiaorong，MOUHua，CHENCai′e，HEZhongyunTheFirstClinicalMedicalCollegeofChinaThreeGorgesUniversity，Hubei443000ChinaCorrespondingAuthorWANGJing，Email：1437638048@qq.com

Keywordscancer;immunerelatedadverseevents;adverseevents;visualanalysis;nursing

摘要目的：對免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的研究熱點及趨勢進行可視化分析，以期為我國癌癥病人irAEs的研究提供借鑒。方法：選擇WebofScience核心合集數(shù)據(jù)庫，以建庫至2022年12月15日的irAEs文獻記錄為數(shù)據(jù)來源，采用CiteSpace軟件繪制作者與機構(gòu)、國家、關(guān)鍵詞、突現(xiàn)詞及時間線等可視化圖譜。結(jié)果：共納入2648篇文獻，涉及65個國家和地區(qū)、652位作者及506個科研機構(gòu)；發(fā)文量居前3位的國家分別為美國（1022篇），日本（534篇）、中國（341篇）；研究機構(gòu)中發(fā)文量排名居第1位的是美國的UniversityofTexasMDAndersonCancerCenter（154篇）；irAEs研究熱點涉及“immunecheckpointinhibitor”“adverseevent”“toxicity”“management”“safety”等多個方面。結(jié)論：irAEs的研究起步較晚，發(fā)展較快，國家與機構(gòu)合作網(wǎng)絡聯(lián)系密切，該領(lǐng)域已形成了核心作者群；研究方向集中于irAEs機制研究、irAEs的預防以及irAEs管理3個方面。構(gòu)建irAEs早期預測模式、危險因素探索、irAEs的評估量表開發(fā)及接受免疫療法病人的生存護理是未來關(guān)注的方向。

關(guān)鍵詞癌癥;免疫相關(guān)不良事件;不良事件;可視化分析;護理

doi：10.12102/j.issn.20958668.2024.09.010

傳統(tǒng)癌癥治療以放療、化療和手術(shù)治療為主，隨著治療技術(shù)的不斷發(fā)展與創(chuàng)新，免疫療法成為癌癥治療的新型手段，并極大地改變了癌癥病人的治療前景［1］。近年來，多種類型免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）相繼出現(xiàn)并應用于臨床，在各種癌癥治療中顯示出持久而明顯的療效［2］。但在ICIs治療癌癥的同時，也會非特異性地激活免疫系統(tǒng)，破壞免疫穩(wěn)定性，產(chǎn)生與治療相關(guān)的特殊不良反應，導致免疫相關(guān)不良事件（immunerelatedadverseevents，irAEs）的發(fā)生。irAEs可累及全身各個臟器，致使免疫療法暫時或永久中斷甚至危及生命［3］。隨著免疫療法在癌癥治療方案中的使用越來越多，如何有效預防和管理irAEs是臨床面臨的重大考驗。鑒于當前尚無研究探討irAEs領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、熱點和發(fā)展趨勢。因此，本研究基于CiteSpace從不同角度分析irAEs領(lǐng)域的知識基礎(chǔ)、梳理irAEs的發(fā)展軌跡、探索irAEs研究熱點與前沿等，以期更加全面、準確地了解目前的研究概況，為我國學者未來更深入地研究irAEs提供參考。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

選擇WebofScience核心合集數(shù)據(jù)庫，以TS=（（tumorORcancer）AND（immunerelatedadverseevents））進行主題檢索，檢索時限為建庫至2022年12月15日，共獲得4158條文獻記錄，WebofScience文獻類型限定為（article）AND語種（English）精煉文獻記錄，排除社論材料、會議摘要、信函等與主題不相關(guān)的文獻及重復發(fā)表的文獻記錄1510條，最終納入2648篇文獻。

1.2分析方法

運用CiteSpace6.1.R3軟件進行文獻計量學分析。將WebofScience檢索的文獻記錄以純文本格式導出，以“download_**.txt”命名，導入CiteSpace6.1.R3軟件進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，圖譜節(jié)點參數(shù)設(shè)置：時間分區(qū)設(shè)置為2002年1月—2022年12月，時間切片設(shè)置為“1”；閾值設(shè)置為Top50，節(jié)點類型分別設(shè)置為：作者、機構(gòu)、國家、關(guān)鍵詞等類型，視圖裁剪選擇尋徑法，分別繪制成相應的圖譜，以實現(xiàn)對irAEs的可視化分析。

2結(jié)果

2.1發(fā)文量

irAEs年度發(fā)文量見圖1。結(jié)果顯示，該研究領(lǐng)域起步相對較晚，首次發(fā)表文獻在2002年，總體發(fā)文趨勢大致分為2個階段，第一階段為2002—2014年，13年間該領(lǐng)域處于起步階段，年發(fā)文量增長相對遲緩，2003—2005年該領(lǐng)域研究出現(xiàn)停滯現(xiàn)象，2014年發(fā)文量出現(xiàn)第1次高峰，年發(fā)文量為33篇；第二階段為2015—2022年，該領(lǐng)域研究處于快速發(fā)展期，年發(fā)文量呈持續(xù)上升狀態(tài)，2021年發(fā)文量達到峰值，為656篇，鑒于納入文獻截至2022年12月15日，2022年的年發(fā)文量存在一定缺失，較2021年有所下降。

2.2作者與研究機構(gòu)

運用CiteSpace6.1.R3軟件對2648篇文獻的研究作者與機構(gòu)的合作網(wǎng)絡進行可視化分析，節(jié)點選擇“author”及“institution”，結(jié)果見圖2、圖3。圖譜網(wǎng)絡密度（density）為0.0123，包含737個節(jié)點和3323條連線。圖中顏色的冷暖代表了時間的遠近，每個節(jié)點代表單個作者/機構(gòu)，節(jié)點大小代表研究作者與機構(gòu)的發(fā)文數(shù)量及學術(shù)影響力，節(jié)點間連線表示相互之間的合作關(guān)系，連線粗細代表作者或機構(gòu)間合作的緊密性［4］。圖譜中節(jié)點連線強度及網(wǎng)絡密度緊密，表明各研究機構(gòu)之間聯(lián)系緊密，學術(shù)合作交流密切。分析發(fā)現(xiàn)，irAEs研究共涉及506個科研機構(gòu)，主要分布在各大高校、醫(yī)療機構(gòu)及癌癥研究中心，美國研究機構(gòu)發(fā)文量占據(jù)領(lǐng)先位置，得克薩斯大學安德森癌癥研究中心（UniversityofTexasMDAndersonCancerCenter）發(fā)文量為154篇，居第1位，詳見表1。從研究作者分析，本研究共涉及652名作者、506個科研機構(gòu)，依據(jù)普萊斯定律，核心作者發(fā)文量需≥全部論文數(shù)量的50%，則認為該領(lǐng)域形成了核心作者群。其公式為M≈0.749×Nmax，計算可得M=3.84，本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表論文≥4篇的作者共166人，歸入核心作者行列，核心作者發(fā)文量為1180篇，占54.75%，表明該研究領(lǐng)域中核心作者群已經(jīng)形成［5］。圖譜顯示，該領(lǐng)域形成了多個研究團體，其中發(fā)文量最大、最核心的研究作者是以JohnsonDouglasB為核心的研究網(wǎng)絡圖譜，其次為HodiFStephen為代表的研究團隊，發(fā)文量分別為27篇、21篇。

2.3研究國家

研究結(jié)果顯示，共涉及65個國家和地區(qū)，發(fā)文量居前3位的分別是美國（1022篇）、日本（534篇）、中國（341篇），見圖4。發(fā)文量排名居前10位的國家，見表2。irAEs的關(guān)注度與所在國家的經(jīng)濟水平有著較高關(guān)系，經(jīng)濟水平越高的國家對該領(lǐng)域的研究熱度越高。美國等發(fā)達國家對irAEs的研究開展較早，并在該領(lǐng)域占有重要地位，中國作為癌癥病人較高的國家，隨著國內(nèi)經(jīng)濟水平的提升，在該領(lǐng)域取得了重要的成果。

2.4文獻共被引分析

文獻及作者共被引分析有助于篩選相關(guān)領(lǐng)域具有一定影響力的文獻，從而了解科研人員對研究領(lǐng)域的關(guān)注程度［6］?！癐mmunerelatedadverseeventsassociatedwithimmunecheckpointblockade”是近5年該研究領(lǐng)域被引頻次最高的論文，主要研究與免疫檢查點阻斷相關(guān)的irAEs，發(fā)文時間是2018年，被引頻次2047次；被引頻次排名第2位的是“Adverseeffectsofimmunecheckpointinhibitors：epidemiology，managementandsurveillance”該研究主要概述了迄今為止出現(xiàn)的各種類型的irAEs，討論了irAEs的流行病學及其動力學、危險因素、亞型和病理生理學，以及關(guān)于篩查和監(jiān)測的新策略，同時強調(diào)了irAEs管理的重要性。發(fā)表時間在2019年，被引頻次735次，近5年irAEs領(lǐng)域排名前10位高被引文獻見表2。

2.5研究熱點與前沿分析

2.5.1研究熱點分析

關(guān)鍵詞是對文獻內(nèi)容的高度概括，反映了文獻的研究主題，可以從整體上了解作者表達的中心思想［7］。關(guān)鍵詞出現(xiàn)的次數(shù)越多在圖譜中顯示的節(jié)點越大，字體也越大。研究結(jié)果顯示，關(guān)鍵詞“cancer”與“immunerelatedadverseevent”作為最基礎(chǔ)的術(shù)語分別出現(xiàn)了386次和662次。irAEs的研究涉及的研究熱點內(nèi)容有“immunecheckpointinhibitor”（免疫檢查點抑制劑）、“efficacy”（療效）、“toxicity”（毒性）、“adverseevent”（不良事件）、“management”（管理）、“safety”（安全）等方面；免疫制劑關(guān)注的熱點為“nivolumab”（納武單抗）、“ipilimumab”（伊匹單抗）、“docetaxel”（多西他賽）、“pembrolizumab”（帕博利珠單抗）等；疾病關(guān)注度較高的為“nonsmallcelllungcancer”（非小細胞肺癌）、“melanoma”（黑色素瘤）、“celllungcancer”（細胞性肺癌）等；以及反映該領(lǐng)域研究方法的關(guān)鍵詞，如“openlabel”（非盲法）、“multicenter”（多中心）等。見圖5。從中可以看出有關(guān)ICIs是irAEs領(lǐng)域的熱點研究話題。國際上對使用新藥物及聯(lián)合用藥所產(chǎn)生的irAEs一直保持著較高的熱度。

2.5.2關(guān)鍵詞聚類分析

關(guān)鍵詞聚類分析可展現(xiàn)當前研究熱點領(lǐng)域，應用CiteSpace軟件的Keyword功能，選擇LLR算法對文獻數(shù)據(jù)中的關(guān)鍵詞進行聚類分析。聚類圖譜顯示，模塊值為0.3665（>0.3），表明聚類劃分出來的社團結(jié)構(gòu)顯著；平均輪廓值為0.6419（>0.5），表明聚類結(jié)果是合理的，圖譜共形成7個聚類，依次為“l(fā)ungcancer”（肺癌）、“headandneckcancer”（頭頸癌）、“blockade”（阻斷）、“criteria”（標準）、“nonsmallcelllungcancer”（非小細胞肺癌）、“Tcell”（T細胞）、“tumormicroenvironment”（腫瘤微環(huán)境），見圖6。歸納聚類權(quán)重較大的關(guān)鍵詞見表3。聚類圖譜及詳細信息顯示，irAEs的研究熱點癌癥類型為headandneckcancer（頭頸部癌癥）、squamouscellcarcinoma（鱗狀細胞癌）、melanoma（黑色素瘤）、metastaticrenalcellcarcinoma（轉(zhuǎn)移性腎細胞癌）、nonsmallcelllungcancen（非小細胞肺癌）、colorectalcancer（大腸癌）等；研究主題主要包括irAE機制探索、模型預測、試驗性研究、案例報告以及隨訪研究。目前，研究方向集中在irAE的機制研究、irAEs的預防和irAEs的管理；irAEs的干預圍繞irAEs多學科診療建設(shè)、心理干預、健康教育、隨訪等內(nèi)容展開；研究目的著重于提高免疫治療效果，降低irAEs發(fā)生率，提高癌癥病人的生存期。

2.5.3研究前沿分析

在高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡的基礎(chǔ)上，進一步進行了突現(xiàn)詞探索。關(guān)鍵詞突現(xiàn)是指在短時間內(nèi)出現(xiàn)頻次極高的關(guān)鍵詞，紅色橫線代表關(guān)鍵詞突現(xiàn)持續(xù)時間，紅線越長，說明該關(guān)鍵詞熱度持續(xù)時間越長、研究前沿越強。在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析基礎(chǔ)上，打開ControlPanel，點擊Burstness，將MinimumDuration設(shè)置為1，其他默認值不做修改，點擊View得到前25位突現(xiàn)關(guān)鍵詞見圖7。持續(xù)時間最久、強度最高的關(guān)鍵詞是metastaticmelanoma（強度為56.96；持續(xù)時間為2006—2018年）；目前突現(xiàn)強度最高的是casereport（9.79），其次是combinednivolumab（8.75）、outcome（5.69）和longtermsafety（5.00）。為了更清晰地展示irAEs研究主題發(fā)展規(guī)律，在關(guān)鍵詞聚類分析的基礎(chǔ)上，對其進行關(guān)鍵詞timeline分析。見圖8。結(jié)果顯示，隨著irAEs研究的深入，免疫治療方式由單藥治療向聯(lián)合治療發(fā)展，研究方法由原始研究、病例報告向循證醫(yī)學發(fā)展，涉及的癌癥類型由少到多，并延伸了新的相關(guān)研究領(lǐng)域，如藥物安全管理、感染控制、心理護理及安全行為管理等方面。

3討論

3.1研究現(xiàn)狀

從年發(fā)文量時序來看，irAEs領(lǐng)域研究起步較晚，2002年該領(lǐng)域開始被關(guān)注，2015年后逐漸成為研究熱點。從研究空間分布來看，美國、日本、中國、法國為核心研究力量，各國內(nèi)研究機構(gòu)間合作交流較緊密，學術(shù)合作交流密切，形成了UniversityofTexasMDAndersonCancerCenter、MemSloanKetteringCancerCenter等多個核心機構(gòu)，但不同國家之間研究機構(gòu)交流合作相對較弱，未來有待進一步加強不同國家之間研究機構(gòu)的交流與合作。目前，該研究領(lǐng)域中核心作者群已形成。研究作者早期以AllisonJP、MaioM為代表的研究團隊，隨著對該領(lǐng)域研究關(guān)注度的提升，后期形成了WolchokJD、RobertC等多個研究團隊，近年來形成以JohnsonDB、HodiFS、ReynoldsKL為代表的多個研究團隊。研究團隊不僅內(nèi)部交流合作頻繁，且各研究團隊之間的交流合作也較頻繁，促進了該領(lǐng)域研究的快速發(fā)展。

3.2研究熱點

本研究對irAEs研究領(lǐng)域的關(guān)鍵詞進行整理，發(fā)現(xiàn)可以歸納為以下3個方面：1）irAEs機制研究，關(guān)鍵詞包含“Tcell”“blockade”“immunecheckpointinhibitor”“toxicity”“antibody”等詞匯。目前，irAEs的發(fā)生機制尚不明確，仍需要不斷探索［89］。有研究者認為，irAEs的發(fā)生率和發(fā)病時間與所使用的免疫檢查點抑制劑（ICPi）的類別和劑量、癌癥的類型以及病人自身因素有關(guān)［9］。目前研究結(jié)果顯示，irAEs的發(fā)生機制可能與抑制細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）、細胞程序性死亡配體1（PDL1）或程序性死亡受體1（PD1）后所引起的調(diào)節(jié)性T細胞的功能降低、效應T細胞的過度激活、巨噬細胞與中性粒細胞的毒性作用、γ干擾素的大量釋放以及B細胞產(chǎn)生的抗體等因素相關(guān)［1012］。提示臨床醫(yī)護人員在治療過程中要關(guān)注不同癌癥類型使用不同藥物、不同劑量及病人自身免疫等因素。2）irAEs的預防，關(guān)鍵詞包括：“nivolumab”“ipilimumab”“pembrolizumab”“efficacy”“survival”，涉及疾病包括“nonsmallcelllungcancer”“melanoma”“celllungcancer”“headandneckcancer”等。ICIs癌癥病人的治療模式，提高了部分癌癥病人的生存率，但其誘發(fā)的各種irAEs，也限制了其在臨床上的使用。研究表明，免疫治療在腫瘤治療中的有效率為25%～30%［13］。若在使用ICIs治療前，能夠?qū)Π┌Y病人可能發(fā)生的特定不良反應進行預測，并及時給予預防性處理，能為臨床醫(yī)師對病人的治療效果的評估提供極大的幫助，亦能夠降低甚至規(guī)避irAEs的發(fā)生，使得免疫治療的臨床獲益最大化。目前，臨床尚無有力的預測性指標來評估治療風險及篩選最優(yōu)的獲益人群［14］。因此，為了準確預測免疫治療效果，科研人員一邊積極探索更加精準的腫瘤免疫治療相關(guān)生物標記物，一邊致力于探討ICIs療效與irAEs的發(fā)展的相關(guān)性。有研究者應用其他免疫調(diào)節(jié)劑與ICPis結(jié)合的方案預防irAEs，并取得一定效果。然而，迄今為止，此類聯(lián)合用藥的安全性和療效尚未證明［15］。如何在維持療效的同時減輕甚至規(guī)避其毒性的產(chǎn)生，未來需要進一步探索。3）irAEs的管理。關(guān)鍵詞包括“adverseevent”“management”等。雖然目前正在對發(fā)生irAEs風險因素進行研究，但全面的預測模型尚未形成?，F(xiàn)階段irAEs的管理側(cè)重于早期識別毒性和及時啟動治療。在管理理念與管理方式上，由于irAEs臨床表現(xiàn)多樣，毒性涉及身體多器官或系統(tǒng)，不同毒性發(fā)病時間各不相同［16］?！叭坦芾怼笔瞧浜诵睦砟睿芾矸绞骄唧w包括以下3個方面：1）irAEs的監(jiān)測，受免疫反應的記憶性和延遲性的影響，irAEs可以發(fā)生在啟動治療后的任何時間點，甚至在毒性緩解期或停止免疫治療后也可發(fā)生［17］。因此，在開始免疫治療時，需要對病人進行全程監(jiān)測。監(jiān)測過程中，要求除醫(yī)務人員之外的病人及家庭護理員參與，這有利于早期發(fā)現(xiàn)irAEs。此外，鼓勵病人提醒醫(yī)護人員他們正在接受或已經(jīng)接受免疫治療劑，主動報告健康狀態(tài)的變化，每個醫(yī)務人員都應該意識到irAEs的可能性。2）irAEs的識別與評估，irAEs的診斷尚無金標準，屬于排他性診斷。irAEs發(fā)生的時間跨度較大，病人在非住院情況下，病人及家庭護理員能夠早期識別irAEs相關(guān)癥狀，對于病人的治療十分重要。因此，病人在開始治療之前，以及在整個治療和存活期間，病人和家庭護理人員應及時接受關(guān)于免疫治療最新的健康教育，了解免疫療法的作用機制以及可能出現(xiàn)的irAEs臨床特征。此外，醫(yī)務人員在治療開始前應對病人開展基線調(diào)查，包括既往治療的不良反應類型、嚴重程度、影響免疫狀態(tài)的疾病，包括自身免疫性疾病、造血干細胞或器官移植、感染性疾病，如病毒性肝炎等方面［18］。其次，每次評估要注意觀察病人全身皮膚與黏膜、循環(huán)與呼吸、營養(yǎng)狀況與排泄、神經(jīng)肌肉與關(guān)節(jié)活動情況及認知是否出現(xiàn)異常改變，并詳細記錄異常類型、范圍、等級等重要信息，同時評估已有的檢查、檢驗報告，便于對病人發(fā)生的irAEs及時進行鑒別診斷。鑒于當前缺乏irAEs癥狀及體征的量化評估工具，病人及家庭護理人員對irAEs的識別存在較大困難，建議未來加強irAEs癥狀及體征評估量化工具的開發(fā)，便于正確評估、定級與持續(xù)追蹤［19］。3）irAEs的干預，大多數(shù)情況下，irAEs可以通過中斷治療和/或支持性治療進行干預。由于irAEs可發(fā)生于多系統(tǒng)、多器官中，在干預過程中部分病人往往需要多學科協(xié)作，組建免疫檢查點抑制劑毒性多學科診療（multidisciplinaryteam，MDT）十分必要。在美國，麻省總醫(yī)院布列根和婦女醫(yī)院建立了irAEsMDT，并提出了免疫治療毒性管理團隊和嚴重免疫治療不良反應服務的概念；在日本，國立癌癥研究中心為了對irAEs進行科學管理，組建了由40位不同學科專家的irAEsMDT團隊。目前，我國irAEsMDT相對比較薄弱，MDT成員以腫瘤學科為主，其他學科專家參與度低。因此，我國相關(guān)專家開始積極探索irAEsMDT標準化建設(shè)，并形成了《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性多學科診療協(xié)作組建設(shè)中國專家共識》［20］，對irAEsMDT的組織框架和職責、標準流程、工作形式及評估方法等核心內(nèi)容做了詳細闡述，形成了irAEsMDT標準化的管理模式，積極推動了我國的irAEsMDT運行和發(fā)展。

隨著ICPi療法在各個腫瘤類型的應用，癌癥病人的生存率得到提高，接受免疫療法病人的生存護理概念再次成為護理專業(yè)的關(guān)注焦點［21］。在病人的整個癌癥治療過程中，需要制定長期的護理計劃，為病人提供全面的護理。不僅是基于腫瘤類型和治療方法進行的相關(guān)護理，也包含有關(guān)治療的個性化信息、未來隨訪的需要、癌癥和治療相關(guān)毒性的測試與治療、長期不良反應以及治療完成后的健康促進等工作，確保病人的支持性及其他護理需求得到滿足，并照顧到社會心理問題。因此，未來需要進一步明確護理人員的角色，并不斷提升其知識水平，以滿足病人護理的需求。本研究也存在一定局限。文獻檢索范圍僅限于WebofScience數(shù)據(jù)庫，可能存在因文獻數(shù)據(jù)不完整，使結(jié)果存在一定偏差；納入的文獻質(zhì)量參差不齊，對研究領(lǐng)域整體結(jié)構(gòu)可能存在影響。目前，可視化圖形主要以二維圖譜展示，尚無更高維度層面的可視化展示，仍有待進一步探索。故未來的研究可檢索多個文獻數(shù)據(jù)庫，增大樣本量范圍，多維度、多視角分析，促進irAEs的深入理解和研究。

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