徐瑩瑩　宋嫣

【摘要】 卵圓孔未閉相關卒中（PFO-AS）是指與卵圓孔未閉（PFO）高度相關的暫無其他明確原因證實的缺血性腦卒中。近年來，有多項多中心大數(shù)據(jù)研究證實PFO與部分神經及心血管系統(tǒng)疾病密切相關，尤其是不明原因導致的腦卒中。同時，PFO在人群中具有較高的發(fā)病率。因此，對PFO-AS進行早發(fā)現(xiàn)、早預防可明顯降低缺血性腦卒中的發(fā)病率、致殘率、致死率。超聲技術因其實時動態(tài)、經濟快捷、安全可重復、成像方式多樣的優(yōu)勢尤其適用于對心臟結構和功能顯示的評估。本綜述將從超聲多項技術在PFO的診治效能上進行評價，并且對超聲技術在PFO-AS的治療新進展方面進行討論。

【關鍵詞】 超聲心動圖 卵圓孔未閉 腦卒中

卵圓孔是胎兒時期左右心房血液溝通的裂隙樣結構。流行病學研究發(fā)現(xiàn)不明原因腦卒中的成年患者中存在卵圓孔未閉（PFO）發(fā)生率相對較高，說明PFO與不明原因腦卒中存在一定的關系。在嬰兒時期，可在超聲探查下觀察到構成卵圓窩部位的雙層組織回聲，即左側的原發(fā)隔瓣和右側的繼發(fā)隔[1]。隨著超聲技術的發(fā)展，多項超聲技術聯(lián)合檢查能較大程度的提高PFO的診斷陽性率，盡可能地較早篩查出PFO患者，進而從超聲觀察到的解剖學形態(tài)特點和臨床角度評估高風險PFO，在超聲引導下及時進行干預，降低卵圓孔未閉相關卒中（patent foramen ovale-associated stroke，PFO-AS）的發(fā)生及復發(fā)。

1 PFO-AS

卵圓孔是胎兒時期三大重要的血流通道之一，允許來自胎盤的含氧血液從下腔靜脈通過房間隔進入動脈循環(huán)，在整個胎兒期是持續(xù)開放的[2]。出生后，由于嬰兒肺開始獨立進行血氣交換，左心壓力增高，致使原發(fā)隔緊緊覆蓋在繼發(fā)隔上而關閉。這時卵圓孔呈功能性封閉狀態(tài)，沒有房水平分流，血流動力學狀態(tài)正常。然而約25%的健康人群在3歲以后仍然存在原發(fā)隔與繼發(fā)隔的不完全融合，這種現(xiàn)象稱為PFO[3]。PFO為栓子和炎性有害物質提供了一個通道，在存在右心壓力增加的疾病和激發(fā)動作時，通道開放，栓子及炎性有害物質自發(fā)右向左流動，隨后經體循環(huán)分布在全身血管，破壞內皮細胞，引起一系列缺氧癥狀[4]。當血液流經腦部血管時，由于顱內血管一般較細，栓子或炎性介質等在血管內堆積導致顱內血管狹窄乃至閉塞，腦組織供血不足進而發(fā)生梗死。1988年Lechat等[5]首先采用病例對照研究發(fā)現(xiàn)了PFO與隱源性腦卒中（CS）的相關關系，研究表明，在<55歲的卒中患者中，CS患者PFO的發(fā)生率高達54%，對照組則為10%。隨后，Adams等[6]提出TOAST分型對缺血性腦卒中的病因進行分類，將排除了大動脈粥樣硬化性、心源性栓塞、小動脈閉塞（又稱腔隙性梗死）、其他原因明確的卒中之后，經充分的臨床及輔助檢查未明確病因機制的卒中歸類為原因未明的腦卒中。Kent等[7]于2013年提出反常性栓塞風險（risk of paradoxical embolism，RoPE）量表來評估臨床上發(fā)生腦卒中源于PFO的可能性，研究認為RoPE≥7分，PFO與腦卒中發(fā)生的相關性可達80%。2020年美國醫(yī)學協(xié)會更新卵圓孔未閉相關卒中的概念，并且認為針對PFO的特異性預防對相關卒中的復發(fā)具有一定的防治效果，進一步肯定PFO在不明原因腦卒中的重要作用[8]。近年來，針對人群中高患病率的PFO，盡早診斷明確PFO，并在超聲技術的幫助下區(qū)分高危PFO對臨床腦卒中的預防具有一定的作用。

2 PFO的超聲診斷

2.1 對PFO結構的顯示

2.1.1 經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiog-raphy，TTE） TTE是可疑PFO最常用的診斷方法。TTE簡便實惠，無明顯禁忌證，對人體無創(chuàng)傷，可多次檢查，已在廣大基層醫(yī)院開展。二維超聲顯示房間隔的連續(xù)性中斷或彩色多普勒顯示房水平的過隔血流高度提示存在PFO。同時，TTE可用于卵圓孔未閉封堵術后的復查以實時了解心臟結構及功能的恢復情況。Zhang等[9]開發(fā)了非對比劑TTE測量的四分評分系統(tǒng)（MEAD），可用于識別PFO高風險患者，減少氣泡造影劑的使用。但TTE敏感性較低，聲窗較差，受患者體型、肺氣、胸廓畸形等限制，圖像常不清晰，容易漏診，并且較小的分流隧道和較低的圖像清晰度的限制會導致診斷假陰性[10]。由于卵圓窩的解剖部位不明顯，心房壁較薄，超聲檢查時常產生假性回聲失落，經胸超聲檢查顯示未閉卵圓孔比較困難。

2.1.2 經食道超聲心動圖（transesophageal echocardio-graphy，TEE） TEE可減少體表脂肪、骨骼、肺氣等遮擋，彌補TTE由于患者生理差異而致圖像顯示不佳的缺點，對心臟結構顯示更加清晰。TEE是將多平面旋轉探頭由口腔置于患者食道內，其聲束不受胸骨及體表脂肪衰減因素的影響，可在心臟后方多平面角度多個視圖（即雙腔、四腔、短軸和長軸）中可視化房間隔，清晰顯示卵圓孔未閉解剖學形態(tài)，測量PFO原發(fā)隔與繼發(fā)隔之間的距離、隧道長度，觀察是否存在房間隔膨出瘤、下腔靜脈瓣等細微結構，一直被認為是診斷PFO的“金標準”[11]。同時，TEE還可以鑒別肺動靜脈瘺導致的異常血流，明確心內分流的來源。在腦卒中患者中，TEE還可以檢測出其他栓塞來源（左心室血栓、主動脈斑塊和左房附壁血栓等）。但該項檢查對操作者有較高的技術要求，對患者有較強的依從性要求，且檢查屬于侵入性操作，操作過程復雜且有一定禁忌證，對于吞咽困難或合作能力差的患者可能存在配合困難的情況。同時，TEE操作過程中會對食道黏膜造成損傷，特別是患有食道靜脈曲張、食管狹窄的患者難以進行此項檢查。

2.2 對PFO右向左分流的半定量評估

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的超聲檢查可以通過TTE、TEE、經顱多普勒或心內超聲心動圖（intracardiac echocardiography，ICE）來完成。將安全性高的對比劑注入靜脈系統(tǒng)，同時將超聲探頭置于患者胸壁、食道、顱骨或右心房，通過患者配合進行valsalva動作，檢測造影劑血流產生的多普勒信號，能敏感地發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下TTE和TEE易忽略的心房間分流。

2.2.1 經胸超聲心動圖造影（contrast-transthoracic echocardiography，c-TTE） c-TTE需要通過外周靜脈注入5～10 mL生理鹽水，同時記錄4個心腔的二維圖像。用于臨床使用的造影劑微泡平均直徑為30～70 μm，而肺毛細血管的平均直徑為7～10 μm，遠遠超過了肺毛細血管直徑，致使在正常情況下，微泡很難通過肺毛細血管到達左心系統(tǒng)[12]。所以當3個心動周期內左心房內存在>1個微泡可診斷為RLS，3個心動周期后通過左心腔的微泡可能提示存在肺內分流而非心內分流。在注射生理鹽水時可以使用valsava動作、咳嗽或腹部壓迫等激發(fā)策略來增加右心房壓力進而開放PFO。c-TTE技術操作過程簡單，費用低，無創(chuàng)安全不過敏，不受血流方向與聲束夾角的干擾，通過肉眼觀察微泡，輔以激發(fā)動作，大大提高了PFO中RLS的檢出率，是檢測PFO介導的RLS最常見的篩查手段。Takaya等[13]研究發(fā)現(xiàn)c-TTE評估大量的RLS比TEE評估大量的RLS分流與隱源性腦卒中相關的敏感度和準確性更高。Deng等[14]發(fā)現(xiàn)采用c-TTE對接受PFO封堵術后的患者檢查，能夠及時發(fā)現(xiàn)封堵術后殘余分流的存在，對腦卒中的復發(fā)具有較高的預測效能。但是c-TTE也存在其自身局限性：僅在心尖四腔心切面評估分流情況，觀察切面相對單一，部分肥胖及肺氣腫患者受限于經胸超聲的一般局限性致聲窗顯示不佳；同時，患者呼吸幅度的影響及激發(fā)試驗引起心臟位置變化也可影響圖像質量；左心室內超聲顯示為密集點狀高回聲的腱索隨心動周期移動，易使經驗不足的醫(yī)生將其與造影劑微泡混淆[15]，不易發(fā)現(xiàn)一些微少量RLS的微泡，容易漏診，造成假陰性。

2.2.2 對比增強頸顱多普勒（contrast-transcranial Doppler ultrasonography，c-TCD） c-TCD是另一種檢測RLS的可靠方法，通過向靜脈內注射對比劑檢測顱內動脈的血流狀態(tài)，可通過對顱底動脈血流頻譜的分析反映腦部血管有無狹窄或閉塞，并且對腦血管狹窄及閉塞的程度分級，對閉塞的范圍進行評估，是量化RLS嚴重程度的最佳方法，比經胸和經食管超聲心動圖具有更高的敏感度[16]。Chino等[17]研究認為TCD檢測到大量的RLS的存在可能在預測PFO的高風險形態(tài)方面具有較強的篩選優(yōu)勢。但是，c-TCD只能提示機體循環(huán)系統(tǒng)有分流，無法提供關于房間隔解剖和周圍結構形態(tài)的任何信息，甚至不能明確異常的微氣泡來源，更無法反應栓子大小及數(shù)目，因此不能為臨床明確診斷提供有效證據(jù)。建議臨床對于可疑PFO應先完善c-TCD檢查，陽性者進一步行TEE檢查，以提高診斷的準確性。

2.2.3 經食道超聲心動圖造影（contrast-transesopha-geal echocardiography，c-TEE） TEE一直被認為是診斷PFO的“金標準”，對于顯示PFO結構細節(jié)的臨床價值毋庸置疑，然而在實際臨床病例中的部分PFO可能因為卵圓瓣過長或孔徑過小或操作者對儀器調節(jié)不當而出現(xiàn)假陰性。c-TEE可彌補這些缺點，提高PFO診斷的陽性率[18]。c-TEE不僅結合c-TTE不受聲束和夾角限制的優(yōu)勢，又結合TEE清晰顯示卵圓孔細微結構的特點，精確捕捉到從右心系統(tǒng)通過未閉的卵圓孔進入左房的微氣泡，進而量化分流道大小，記錄PFO解剖特征，并區(qū)分PFO、房間隔缺損和肺動脈瓣。然而c-TEE是基于TEE的一種檢查方法，都屬于有創(chuàng)檢查，存在一定的風險，患者依從性及配合度相對低；另一方面，Valsalva動作可增加胸膜腔內壓，減少靜脈回流和左心房壓力，釋放后反跳性的靜脈回流又可能會增加右心房壓力，導致卵圓孔的開放，促進右向左的分流。因此，充分的Valsalva動作對于評估PFO患者RLS的嚴重程度至關重要，盡管已有研究指出可以通過進行下腔靜脈壓迫如腹部加壓實現(xiàn)心房壓力的逆轉[19]，但不標準的激發(fā)試驗可能無法準確提升右房壓力，導致低估RLS等級。

2.3 心內超聲

心內超聲將超聲探頭的晶片置于導管頂端，制成類似于心導管的超聲導管，將超聲導管置入心腔內對心臟大血管進行顯示。近幾年，隨著心腔內超聲探頭的改進、頻率的調整，ICE可以精準地顯示心腔內的各種解剖結構，現(xiàn)今多將這種技術應用于介入封堵術中，可以在復雜的病變中給術者直接呈現(xiàn)出心腔內的圖像，并且其侵襲性小，并發(fā)癥發(fā)生率低，在先心病的介入治療中有著明顯的優(yōu)勢[20]。表現(xiàn)為ICE用于經皮PFO閉合術后立即檢測殘余分流，并監(jiān)測急性并發(fā)癥，如血栓形成和心包積液。Moon等[21]研究TEE和ICE對PFO封堵術的引導作用在CS患者中的有效性和安全性進行比較，發(fā)現(xiàn)與TEE引導的手術相比，在ICE引導下進行PFO的封堵手術，速度更快，輻射暴露風險更小，手術結果和住院時間相差不大。ICE的優(yōu)點是不需要全身麻醉和插管，也避免了相關的風險。此外，它減少了輻射暴露的持續(xù)時間，這對兒童和孕婦的安全至關重要。然而，由于需要開通第二個靜脈通路，增加了血管通路相關并發(fā)癥的風險，并且ICE需要特殊培訓及存在股靜脈穿刺相關并發(fā)癥的風險，同時價格相對較高等使得其在臨床的應用存在一定程度的限制[22]。

綜上所述，TTE和c-TCD操作簡便患者易配合，可用于PFO病例的初步篩選。c-TCD、c-TTE的半定量分流分級可以提示PFO的大小，可用于指導下一步的治療，如定期隨訪和術后復查，TEE可以清晰觀察PFO的解剖細節(jié)，評估PFO的形態(tài)學特征以指導封堵術，并能對排除肺動靜脈畸形、評估左心耳血栓、尋找其他合并癥有一定的幫助。c-TEE可以在經皮或外科手術關閉前提供關于房間隔的額外解剖信息。若因禁忌證或患者不能耐受而無法行TEE，可在經皮PFO封堵術中應用ICE。在某種程度上，將觀察PFO解剖結構與RLS半定量分流分級的檢查方法結合起來往往會出現(xiàn)較高的診斷準確率[23]。

3 超聲技術在PFO-AS的治療方面

3.1 經導管封堵術

卵圓孔閉合術式包括開胸手術、經房間隔穿刺修補術、經胸小切口介入封堵術、射線引導下經皮介入封堵術、超聲心動圖引導下經皮導管介入封堵術等等，上述各種方法各有其優(yōu)劣。CLOSE試驗納入了經TEE或TTE評估為房間隔瘤或大RLS的患者，并證明與藥物治療相比，經導管封堵術具有更好的治療效果，卒中復發(fā)率更低[24]。根據(jù)美國心臟協(xié)會目前的指南，對于具有高風險解剖特征的病例，特別推薦封堵術，如大分流和房間隔瘤[25]。Dahal等[26]研究對3 560例患者的6項隨機對照試驗進行薈萃分析顯示，與藥物治療相比，PFO封堵術降低了腦卒中的復發(fā)風險，而在增加術后房顫風險、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、大出血風險方面，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。彭松等[20]在ICE指導下進行了21例PFO封堵術均取得成功，研究表明，ICE在封堵術中不僅可以觀察清楚卵圓孔周圍結構的特征，引導導絲經靜脈通道由右心房進入左心房，并由于局部麻醉的特點可使患者配合進行valsava動作，發(fā)現(xiàn)潛在型PFO的存在進而指導封堵。ICE對“潛在型”PFO的介入封堵術有顯著的應用價值，和TTE相比有更高的成功率和安全性，能減少手術時間及射線照射時間。

隨著治療手段及封堵裝置的發(fā)展，對于X線顯影陰性的封堵裝置，超聲技術具有更廣泛的顯著優(yōu)勢。余正春等[27]研究探討超聲心動圖在可降解封堵器應用于卵圓孔未閉封堵治療中的臨床價值，發(fā)現(xiàn)超聲心動圖應用于可降解封堵器介入治療PFO患者中，相較于X線引導可清晰顯示封堵器，為術中指導可降解的封堵器釋放提供參考價值，提高封堵成功率，顯著提高治療效果。最近，一種新的基于手術縫線介導PFO閉合的新型經皮“無器械”系統(tǒng)已被引入到介入實踐中，這種手術不需要TEE或ICE指導，僅需要超聲心動圖用于PFO的篩查階段和術前對PFO解剖特征的評估[28-29]。

超聲技術在術前評估干預的適宜性、術中透視指導、術后評估療效和可能的并發(fā)癥等方面發(fā)揮著關鍵作用[30]。首先需要TEE檢查術前觀察PFO的解剖學形態(tài)特征，觀察左心房內有無血栓；TEE提供了房間隔和其他相關結構的詳細可視化，在術前測量PFO內徑；c-TTE顯示跨越房間隔的分流，觀察是否存在術前自發(fā)性的RLS；實時三維分析可以補充二維TEE的作用，從而更清楚地了解PFO形態(tài)及其與周圍結構的關系，特別是實時3D TEE為復雜PFO（如ASA、多開窗）的特征提供了更高的空間分辨率[31]。術中TTE或ICE評估導絲沿靜脈通道進行左房的路徑，正確引導封堵器的釋放；術后及時評估有無殘余分流。同時，卵圓孔未閉封堵術的并發(fā)癥可有新發(fā)的房顫、殘余分流、血栓形成、出血、深靜脈血栓和肺栓塞、空氣栓塞、心包積液等[32]。對于術后患者，要加強超聲心動圖在封堵術后的隨訪評估，及時發(fā)現(xiàn)不良反應，并實時管理卵圓孔未閉封堵術的長期并發(fā)癥。

3.2 超聲機器人在PFO封堵術中的應用

超聲機器人廣泛應用于甲狀腺、乳房、血管和關節(jié)等手術中，在心臟方面應相對用較少。卵圓孔未閉封堵術傳統(tǒng)的方法是使用透視引導的阻塞裝置，但這對造影劑嚴重過敏或無法接受血管造影的患者有一定的限制性。隨著技術的進步，超聲波機器人已可用于醫(yī)療手術方面。在目前的研究中，Wei等[33]報告了在中國北京中國人民解放軍總醫(yī)院使用超聲機器人遠程操作系統(tǒng)完成PFO閉合的病例，體現(xiàn)了超聲機器人在PFO閉合中的應用，展示了這種方法在遠程交互式心臟介入手術中的實用性。超聲機器人團隊通過遠程操作杠桿掃出四腔心視圖，并引導導絲穿過卵圓孔。在引導下，操作者更換導管，定位并釋放封堵裝置。釋放后，由超聲機器人團隊分別在心臟大動脈短軸位、四腔位和下腔靜脈位觀察封堵裝置的位置。手術持續(xù)時間短，術中患者生命體征穩(wěn)定，術后分流消失。隨著以5G互聯(lián)網(wǎng)連接為代表的高速信息技術的到來，以及對輻射危害的深入認識，手術過程中零輻射和零造影劑已成為老百姓檢查和治療的追求。超聲機器人手術節(jié)省了手術時間，避免射線輻射及碘劑過敏的局限性，未來會成為患者治療策略的一種選擇。

本篇綜述從超聲技術在PFO的診斷和治療方面應用情況概述了目前對PFO-AS中的診治研究進展，加深超聲各項技術在PFO-AS中初步篩查、高危PFO的識別、介入封堵的術前評估、術中指導、術后隨訪方面的認識。

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