候雪婷, 王圣勇, 顧培馨, 鮑計章

(上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院, 上海 200017)

老年急性髓系白血病(AML)是一種高度異質(zhì)性的血液腫瘤,中位發(fā)病年齡在68歲左右[1]。美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)預計2023年將有20,380例新發(fā)AML病例,其中大多數(shù)將發(fā)生在成年人中,并且預計將有11,310例AML死亡病例,幾乎全部發(fā)生在成年人中。AML是成人中最常見的白血病死因,其發(fā)病率隨著人口老齡化的不斷增加而呈上升趨勢。AML在包括中國、日本和歐洲在內(nèi)的許多其他國家的發(fā)病率也在增加,是一種具有全球性公共衛(wèi)生影響的難以治愈的疾病。

隨著年齡的增長,人體的造血系統(tǒng)也發(fā)生了重要的變化。在老年人中,骨髓干細胞的數(shù)量和功能逐漸下降,造血微環(huán)境受到影響,造血干細胞的增殖和分化存在不同程度的紊亂。這些變化導致老年AML患者的骨髓環(huán)境異常,使得AML的發(fā)展受到不良因素的影響,進而促進AML的發(fā)生。

基因突變和表觀遺傳學異常是AML發(fā)生的重要因素,而老年AML患者往往伴隨多種不良的細胞遺傳學改變。例如,老年AML患者常常出現(xiàn)復雜的染色體異常和基因突變,如FLT3、NPM1、TP53等基因的變異,這些改變會影響細胞的增殖、分化和凋亡,促進AML細胞的異常增長和存活。

此外,老年AML患者的免疫功能也受到一定程度的損害,機體的抗腫瘤免疫應答減弱,導致AML細胞逃避免疫監(jiān)控,進而增殖和擴散。甚至腫瘤微環(huán)境在老年AML的發(fā)病過程中也扮演著重要角色,AML細胞與周圍細胞相互作用,激活信號通路,增強細胞增殖和存活的信號,從而推動AML的進展。盡管在過去幾十年中,對AML的發(fā)病機制進行了廣泛深入的研究,取得了顯著進展,包括細胞遺傳學、免疫學、分子生物學等方面的突破。然而,老年AML作為一種復雜多變的疾病,其發(fā)病機制仍然需要進一步研究。深入了解老年AML的發(fā)病機制將為尋找更有效的治療方法和預防措施提供重要的理論基礎,為老年AML患者帶來更多希望和福音。

老年AML的發(fā)病機制是非常復雜的,涉及到多種遺傳和環(huán)境因素的相互作用?，F(xiàn)有研究表明,其機制可能與基因突變、表觀遺傳學異常、染色體易位,DNA損傷、免疫遺傳學調(diào)控有關。只有深入了解發(fā)病機制,才能開發(fā)更精準安全的治療方法,為AML患者提供更加個體化和有效的治療選擇。本綜述將重點關注最近的老年AML的發(fā)病機制研究進展。

1 基因突變

據(jù)現(xiàn)代研究表明,老年白血病患者中常伴有一種或多種基因突變,了解具體的突變基因是個體化治療的前提[2]。最常見的基因突變包括NPM1(核磷酸酰胺結(jié)合蛋白 1)、FLT3(類FMS酪氨酸激酶 3)、IDH1/2(異檸檬酸脫氫酶 1/2)、DNMT3A (DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 3 alpha)等[3]。

NPM1是編碼核仁蛋白核磷酸酰胺(nucleophosmin)的基因,在細胞生長和增殖等多種細胞過程中發(fā)揮作用[4]。NPM1突變是AML中最常見的突變之一,尤其在無明顯染色體異常的AML患者中較為常見,且部分AML患者NPM1突變的同時也存在克隆性造血細胞增生相關突變(CHOP突變),而CHOP突變被發(fā)現(xiàn)與更差的臨床結(jié)局相關[5]。NPM1突變可以導致核仁蛋白核定位信號(nuclear localization signal)缺失或改變,從而使核仁蛋白從細胞核轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)中,并與其他蛋白質(zhì)相互作用,影響細胞分化、增殖和凋亡等過程。NPM1突變被認為是一個良性預后因素,在化學誘導緩解后接受鞏固治療可以達到較高水平持久緩解率(long-term remission rate)。FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)是一種酪氨酸激酶受體酪氨酸/蘇氨酸激酶,通常包括內(nèi)部串聯(lián)重復(internal tandem duplication,ITD)和點突變(point mutation)兩種類型。FLT3突變可以導致FLT3信號通路的異常激活,促進白血病細胞的生長和增殖,同時也可能對AML的預后產(chǎn)生不良影響。Marie Sabatier[6]研究表明,轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα可能通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝途徑和脂質(zhì)氧化應激來影響FLT3突變型白血病細胞的生存和死亡,為新型治療策略和藥物開發(fā)提供了潛在的靶點。IDH1/2是酮戊酸脫氫酶家族的成員,參與細胞代謝和能量產(chǎn)生。IDH1/2突變在AML中相對較常見,產(chǎn)生的2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG)導致IDH1/2蛋白酶活性異常,從而使細胞代謝通路發(fā)生改變,并可能對AML的預后產(chǎn)生不良影響。DNMT3A是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,是一種經(jīng)常發(fā)生的早期突變。據(jù)報道,超過22%的AML患者存在DNMT3A基因突變。DNMT3A突變可能會導致異常的DNA甲基化模式,從而對細胞分化和自我更新等過程產(chǎn)生影響。除此之外,還有其他一些與老年白血病相關的基因變異,如miR-155的高表達與白血病細胞的增殖和凋亡抑制相關。TET2的基因能夠在白血病干細胞中發(fā)揮抑制作用,防止其增殖和分化,從而有助于防止AML的發(fā)生。DNA去甲基化治療后,AML細胞中出現(xiàn)了甲基化和轉(zhuǎn)錄組變化,涉及到多個生物學通路[7],如RAS、JAK/STAT等信號通路的異常活化都與白血病細胞的增殖和生存相關。

最近的研究還發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄因子FOXP1和SAFB的表達、RUNX1基因體細胞外顯子缺失,以及DDX41和TP53基因突變均在AML發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用[8-10]。CPX-351在治療中危到高?；蚶^發(fā)性AML患者中具有更好的療效和安全性,尤其是在中危到高?；颊邅喗M中[11]。

2 表觀遺傳學異常

表觀遺傳學在老年白血病的發(fā)生中起到重要作用。表觀遺傳學是指一種修飾過程,其不改變DNA序列,但可以影響基因表達,從而在細胞增殖、分化、凋亡等生物學過程中發(fā)揮作用。DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳學改變是導致基因沉默和癌基因表達的主要機制。老年AML患者中TET2、DNMT3A、IDH1/2、ASXL1等基因的突變與表觀遺傳學異常密切相關。這些基因的突變導致DNA甲基化和去甲基化等表觀遺傳學過程的異常,不同的DNA甲基化調(diào)控基因突變在AML患者中具有不同的臨床特征和預后意義。例如BCL7A基因的甲基化水平增加導致其轉(zhuǎn)錄水平降低,從而促進AML細胞的增殖和存活。DNMT1在AML細胞中的表達受到非催化機制的調(diào)控,可能成為潛在治療靶點[12]。研究發(fā)現(xiàn)miRNA表達異常與AML的發(fā)病機制有關[13]。TET2突變與較低的年齡段、較高的白細胞計數(shù)、較低的細胞成熟度和較好的患者獲得性完全緩解(CR)率相關;而DNMT3A突變則與較高的年齡段、較高的白細胞計數(shù)、較低的細胞成熟度和較差的CR率相關。Akshmi Reddy Palam等通過使用小鼠模型進一步研究發(fā)現(xiàn),DNMT3A通過調(diào)控PI3激酶通路來影響造血穩(wěn)態(tài)和髓系細胞分化,失去DNMT3A會導致PI3激酶通路的激活,從而引發(fā)下游信號通路的異常激活,對造血穩(wěn)態(tài)和髓系細胞分化產(chǎn)生負面影響[14]。此外,ASXL1和IDH1/2突變也與AML患者的臨床特征和預后有關。這些異常可以促進白血病干細胞的增殖和自我更新,影響細胞增殖、分化和凋亡,可能是白血病發(fā)展的重要驅(qū)動因素。

此外,診斷性遺傳學對老年AML患者的最小殘留病(MRD)狀態(tài)和生存結(jié)果有顯著影響。有利風險遺傳的患者MRD陽性率較低,在移植后生存率較高,而有不利風險遺傳的患者MRD陽性率較高,在移植后生存率較低[15]。

3 染色體易位

染色體易位(chromosomal translocation)是AML中最常見的分子機制之一,其涉及的不同染色體易位可導致不同的融合基因形成。這些融合基因編碼的融合蛋白對細胞的正常功能產(chǎn)生影響,從而促進AML的發(fā)生。例如,t(15;17)染色體易位是M3型AML中最典型的例子。除此之外,還有其他染色體易位如t(8;21)和inv(16)等,這些染色體易位涉及到特定的融合基因。這些融合蛋白干擾了正常的細胞分化和增殖調(diào)控機制,對AML的發(fā)病和發(fā)展起著關鍵作用。此外,在染色體inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2)異常的AML患者中,研究結(jié)果顯示出一些特殊的臨床特征,如較高的中位年齡、較高的白細胞計數(shù)、較高的骨髓增生度和較低的患者獲得性完全緩解(CR)率。

4 DNA損傷

在老年AML中,現(xiàn)研究已經(jīng)表明,相比健康人群而言,造血干細胞中的DNA損傷水平通常較高。因此,DNA損傷也是其重要的病理生理機制。其常見的氧化應激、環(huán)境毒素和輻射暴露等原因都會導致DNA損傷,比如單鏈斷裂、雙鏈斷裂、或者堿基損傷等[16]。

當DNA損傷無法及時修復時,細胞可能會累積大量的DNA損傷,從而導致基因突變和染色體畸變。這些突變可能發(fā)生在白血病相關基因中,如造血細胞分化、增殖和凋亡調(diào)控的基因,從而促進AML細胞的發(fā)展和擴散。此外,涉及DNA修復機制的特定基因,如TP53和ATM,在老年白血病患者中經(jīng)常發(fā)生突變。這些基因的突變可能導致DNA修復機制的功能受損,從而使細胞更加容易受到DNA損傷的累積,增加AML的發(fā)生風險。老年白血病患者中可能還存在其他與DNA損傷和修復有關的因素,如細胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的下降、DNA修復酶的降低以及DNA甲基化的異常等[17]。這些因素可能導致DNA損傷的累積和修復的障礙,且DNA損傷和基因突變可以相互作用,從而促進老年AML的發(fā)生和發(fā)展。

此外,14q32染色體區(qū)域上的ATG2B/GSKIP基因重復復制(duplication)與早期克隆造血和骨髓腫瘤有相關性。而且研究發(fā)現(xiàn)該基因重復復制可導致個體早期克隆造血現(xiàn)象的發(fā)生,進而增加發(fā)生AML的風險。

5 免疫遺傳學調(diào)控

免疫遺傳學調(diào)控是AML發(fā)病機制的重要組成部分。免疫遺傳學調(diào)控包括T細胞受體(TCR)和B細胞受體(BCR)的基因重排以及免疫檢查點等。近年來,越來越多的證據(jù)表明,TCR和BCR的重排與AML的發(fā)病和進展相關[18]。老年人免疫系統(tǒng)衰老可能與白血病的發(fā)生有關,T細胞亞群的異常分布和功能降低可能與老年白血病的發(fā)生有關。而NK細胞是一類具有自主殺傷腫瘤細胞能力的免疫細胞,因此在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中具有潛在的應用前景。

總之,雖然目前AML的發(fā)病機制還不完全清楚,但隨著分子生物學和基因組學等技術(shù)的發(fā)展,我們已經(jīng)逐漸了解了一些AML發(fā)病機制的關鍵分子事件和通路。這些研究成果為尋找AML的有效治療方法提供了理論基礎,也為未來AML治療方法的發(fā)展提供了新的思路和方向。