王聯(lián)通 任枚琪 溫麗琴 史瀟 全松

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院生殖中心（廣州 510515）；2南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（廣州 510515）

鎘是人體的非必需重金屬元素，主要通過(guò)食物、飲水、粒子吸入等方式進(jìn)入體內(nèi)。由于其排泄率很低，生物半衰期長(zhǎng)達(dá)20～40 年，進(jìn)入人體后常蓄積于肝臟、骨骼、腎臟、大腦、心臟和睪丸，造成多種器官功能的損傷［1］。隨著我國(guó)工業(yè)化和城市化步伐的加快，土壤、水域以及空氣鎘污染現(xiàn)象日趨嚴(yán)重［2］。鎘污染的加劇導(dǎo)致人群鎘暴露水平增加，由此所帶來(lái)的健康問(wèn)題不容忽視。目前隨著研究技術(shù)與方法的創(chuàng)新，越來(lái)越多的研究證據(jù)表明鎘暴露會(huì)從多方面影響雄性生殖功能，然而其致病機(jī)制復(fù)雜，多個(gè)通路作用其中且尚未完全闡明，治療效果也并不理想。本文對(duì)鎘暴露所致的雄性生殖功能損傷及其相關(guān)的分子機(jī)制進(jìn)行了回顧和綜述，旨在系統(tǒng)總結(jié)和歸納現(xiàn)有研究結(jié)果，為更深入的機(jī)制研究與治療靶點(diǎn)提供思路。

砂含泥對(duì)摻聚羧酸高效減水劑的混凝土的性能影響……………………………………………………… 劉桂蘭（5-24）

1 鎘暴露對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的毒性作用

1.1 鎘暴露對(duì)睪丸的影響與其他臟器相比，睪丸更易遭受鎘離子的損傷，其原因是鎘的絡(luò)合蛋白金屬硫蛋白（metallothionein， MT）基因在睪丸中表達(dá)不足［3］，MT 是一類(lèi)富含半胱氨酸的低分子多肽，其巰基（SH）能螯合有毒重金屬，將之排出體外，實(shí)現(xiàn)解毒作用。MT 合成不足可導(dǎo)致睪丸游離鎘離子（Cd2+）水平升高，進(jìn)而抑制多藥耐藥蛋白1b（Mdr1b）轉(zhuǎn)錄過(guò)程。Mdr1b作為ATP 結(jié)合盒式蛋白外排轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的一員，介導(dǎo)睪丸毒素外排。核轉(zhuǎn)錄因子Y-α（Nfya）是一種進(jìn)化上高度保守的轉(zhuǎn)錄因子，協(xié)助Mdr1b 啟動(dòng)子激活，鎘通過(guò)減少Nfya 在Mdr1b 核心啟動(dòng)子區(qū)域的CCAAT 盒中的募集來(lái)抑制Mdr1b 轉(zhuǎn)錄，抑制毒素外排，最終通過(guò)損傷血睪屏障（blood-testis barrier， BTB）、生精細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等方式影響雄性生殖功能［4-7］。其中支持細(xì)胞在鎘暴露后細(xì)胞空泡增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體腫脹，緊密連接（tight junction， TJ）相關(guān)蛋白合成受阻，進(jìn)而影響睪丸BTB的組裝［8］。BTB 受損后又可導(dǎo)致血管水腫、出血、擴(kuò)張和血栓形成［4］，繼而引發(fā)睪丸組織水腫、缺血和壞死，并損傷睪丸生精功能［4，8］。此外鎘暴露后睪丸間質(zhì)水腫，間質(zhì)細(xì)胞功能受損，睪酮分泌及合成受到抑制［9］。長(zhǎng)期鎘暴露后，由于氧自由基產(chǎn)生增加，氧化損傷水平加劇，可導(dǎo)致睪丸萎縮、重量下降。生精細(xì)胞大規(guī)模變性和丟失，生精上皮高度和直徑縮小，間質(zhì)細(xì)胞間隙增大，生精小管萎縮、空泡化，支持細(xì)胞脫落等病理?yè)p傷，繼而引發(fā)精子生成能力的減退［5，9-12］。

1.2 鎘暴露對(duì)附睪的影響附睪是精子儲(chǔ)存及成熟的重要器官。附睪組織主要由主細(xì)胞和基細(xì)胞組成。其中主細(xì)胞負(fù)責(zé)合成和分泌多種蛋白質(zhì)及脂質(zhì)，從而使精子獲得運(yùn)動(dòng)能力，并最終成熟?；?xì)胞則被認(rèn)為是成熟組織中固定的巨噬細(xì)胞，在上皮內(nèi)發(fā)揮局部免疫防御及調(diào)節(jié)主細(xì)胞分泌的作用［13］。鎘離子能夠在附睪中累積，通過(guò)破壞細(xì)胞連接，從而損傷血附睪屏障，并造成精子活力的不足［5］。研究表明，鎘暴露大鼠的附睪小管直徑顯著增大，上皮細(xì)胞壞死與減少、間質(zhì)水腫，間質(zhì)間隙擴(kuò)大，主細(xì)胞與基細(xì)胞間缺少黏附，并伴有單核細(xì)胞浸潤(rùn)，尾部區(qū)域精子頂體附著不良［5，14］。附睪主細(xì)胞胞質(zhì)疏松明顯，致密小泡增加，胞質(zhì)中累積大量脂滴，胞質(zhì)變性［14］，進(jìn)一步影響精子運(yùn)動(dòng)能力的獲得，從而影響男性精子功能。

1.3 鎘暴露對(duì)精子的影響由于鎘暴露能夠損傷雄性睪丸及附睪功能，導(dǎo)致生精上皮和主細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)破壞，其直接結(jié)果便是導(dǎo)致精子數(shù)量、運(yùn)動(dòng)參數(shù)及正常形態(tài)的降低。大量臨床及動(dòng)物研究［8，11，15-16］均直接證實(shí)了這一結(jié)論。其中鎘暴露與精子運(yùn)動(dòng)參數(shù)的下降還存在著劑量效應(yīng)關(guān)系［17］。而鎘暴露對(duì)精子形態(tài)的損傷主要表現(xiàn)為精子頭部、中段和尾部的大體形態(tài)異常［15］。鎘暴露后精子的超微結(jié)構(gòu)同樣會(huì)受到損傷，精子發(fā)生染色質(zhì)濃縮，DNA 斷裂，核膜皺縮，染色質(zhì)濃縮，頂體膜受損等改變［18-19］。鎘暴露會(huì)導(dǎo)致精子DNA 碎片化指數(shù)（DNA fragmentation index， DFI）增高［16］，精子頂體率下降［20-21］，從而影響受精和妊娠［22］。

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，進(jìn)行卡方分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 鎘的雄性生殖系統(tǒng)毒性作用機(jī)制

雖然國(guó)家體育總局聯(lián)合教育部成立了“全國(guó)青少年校園足球工作領(lǐng)導(dǎo)小組”，但機(jī)構(gòu)設(shè)立在國(guó)家體育總局下設(shè)的足球運(yùn)動(dòng)管理中心，在運(yùn)作上與教育部門(mén)的聯(lián)系不多。省市一級(jí)辦公室也均設(shè)在地方足協(xié)或地方體育系統(tǒng)，形成了事實(shí)上的體育部門(mén)主導(dǎo)地位。這一狀況直接導(dǎo)致教育部門(mén)在校園足球工作中的政策執(zhí)行動(dòng)力不足，難以充分發(fā)揮其職能優(yōu)勢(shì)。

鎘暴露對(duì)雄性生殖系統(tǒng)有著顯著的負(fù)面影響，然而其機(jī)制尚未完全明晰。根據(jù)既往文獻(xiàn)，內(nèi)分泌干擾、氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)凋亡、炎癥反應(yīng)、能量代謝紊亂等機(jī)制可能參與鎘暴露引發(fā)的雄性生殖系統(tǒng)毒性作用。

2.2 氧化應(yīng)激大量研究證實(shí)，鎘能夠改變線粒體膜的通透性［4，32］，從而導(dǎo)致細(xì)胞生成氧自由基增加，并通過(guò)直接誘導(dǎo)大分子物質(zhì)發(fā)生氧化損傷及破壞抗氧化系統(tǒng)兩種方式造成睪丸組織的氧化損傷［33］。在鎘暴露直接誘導(dǎo)的氧化損傷中，脂質(zhì)過(guò)氧化是最常見(jiàn)的氧化損傷，其次為DNA 的氧化損傷。多項(xiàng)研究［6，9-10，15］表明，動(dòng)物鎘暴露后睪丸和附睪中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（lipid peroxidation， LPO）（如丙二醛）顯著升高。而DNA 的氧化損傷則包括堿基的損傷、單鏈和雙鏈DNA 斷裂以及DNA蛋白交聯(lián)等［18，34］。高劑量的鎘暴露能夠通過(guò)氧化應(yīng)激損傷來(lái)激活A(yù)IM2 途徑，進(jìn)而誘導(dǎo)睪丸組織焦亡［35］。另外，鎘暴露還可導(dǎo)致睪丸中抗氧化系統(tǒng)中的GSH、SOD、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移