陳露露 羅萌 蘇凱奇 高靜 馮曉東

1河南中醫(yī)藥大學(xué)（鄭州 450046 ）；2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)中心（鄭州 450000 ）

卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment， PSCI）是指由卒中引起的注意力、記憶力、執(zhí)行力、理解力等多方面認(rèn)知功能的下降，包括了從卒中后非癡呆型認(rèn)知障礙到卒中后癡呆的一系列臨床表現(xiàn)［1-2］。由于人口老齡化和中風(fēng)幸存者數(shù)量的增加，每年將有超過100 萬的PSCI 患者出現(xiàn)［3］。持續(xù)性和進(jìn)展性的PSCI 嚴(yán)重影響患者日常生活能力，阻礙患者康復(fù)進(jìn)程，現(xiàn)已成為當(dāng)下臨床干預(yù)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。PSCI 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種病理過程密切相關(guān)，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體作為細(xì)胞內(nèi)的核心細(xì)胞器，其異常的功能狀態(tài)是許多病理過程發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［4］。研究［5-6］發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體通過線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum mem-branes， MAMs）進(jìn)行廣泛而頻繁的互作，不僅在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能中扮演重要角色，更成為整合細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的核心樞紐。盡管目前對于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作的報(bào)道主要集中在神經(jīng)退行性疾?。?-8］，但不少研究已證實(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體間的交互串?dāng)_可通過上述途徑介入PSCI 發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)。因此，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作或許可成為防治PSCI 的新策略。本文將重點(diǎn)闡明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作與PSCI 的關(guān)系，以期為今后PSCI 靶向藥物的開發(fā)提供新的理論依據(jù)和參考。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作相關(guān)概述

1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體的交互作用是通過它們間的膜接觸位點(diǎn)（membrane contact sites， MCSs）來實(shí)現(xiàn)的。長期以來細(xì)胞器被認(rèn)為是細(xì)胞中獨(dú)立的單元，但實(shí)際上彼此間可通過MCSs 形成結(jié)構(gòu)和功能上的聯(lián)系，特別是具有廣闊膜面積的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體兩大細(xì)胞器，早已在進(jìn)化過程形成了MAMs 這一動態(tài)膜偶聯(lián)區(qū)域［9］。MAMs 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體外膜（outer mitochondrial membrane， OMM）之間形成的物理連接平臺，最早由COPELAND 等［10］于1952 年使用電子顯微鏡觀察大鼠肝細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)；隨著技術(shù)的發(fā)展，VANCE 等［11］于1990 年從大鼠肝臟中首次分離出MAMs。現(xiàn)代研究已證實(shí)MAMs 是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與OMM 間高度共定位的蛋白質(zhì)連接形成的5%～20%膜偶聯(lián)區(qū)域。構(gòu)成MAMs 的蛋白眾多且復(fù)雜，迄今為止，在哺乳動物中已經(jīng)鑒定出包括電壓依賴性陰離子通道（voltage-dependent anion channel， VDAC）、鈣聯(lián)接蛋白（calnexin， CNX）、肌醇1，4，5-三磷酸受體（inositol 1，4，5-trisphosphate receptor， IP3R）、葡萄糖調(diào)控蛋 75（glucose-regulated protein 75， Grp75）、動力相關(guān)蛋白 1（dynaminrelated protein-1， Drp1）、線粒體分裂蛋白（mitochondrial fission protein 1， Fis1）線粒體融合蛋白（ mitofusin-2， Mfn2）、突觸融合蛋白17（syntaxin-17， Stx17）等1 300 種以上的相關(guān)蛋白［12］。更重要的是，細(xì)胞內(nèi)的MAMs 并不是靜態(tài)恒定的，細(xì)胞的功能狀態(tài)決定著MAMs 招募的蛋白質(zhì)種類與數(shù)量；而MAMs招募的蛋白質(zhì)種類與數(shù)量又可以影響MAMs 接觸面積與間距。因此，在不同的組織細(xì)胞中，同一細(xì)胞的不同功能狀態(tài)下MAMs 可有明顯的差異。

1.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作的生物學(xué)功能內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作的生物學(xué)功能主要由MAMs 實(shí)現(xiàn)，而MAMs 上蛋白質(zhì)的廣泛富集，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作可能存在多樣的生物學(xué)功能。事實(shí)也的確如此，如MAMs 上招募的Mfn2、Drp1、Fis1、Stx17 等線粒體動力學(xué)相關(guān)蛋白，可以調(diào)節(jié)線粒體分裂/融合的過程來維持線粒體的形態(tài)的穩(wěn)定與mtDNA的完整性；而富集的其他蛋白如PINK1（PTEN induced putative kinase 1）和Parkin 蛋白則與線粒體自噬密切相關(guān)［13］。更值得一提的是，為了完成更復(fù)雜的生物學(xué)功能，MAMs 上富集的蛋白質(zhì)往往以蛋白質(zhì)復(fù)合體的形式存在，如VDAC1 通過Grp75 與IP3R 形成的VDAC1-GRP75-IP3R 復(fù)合體、Mmm1/Mdm10/Mdm12/Mdm34 形成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體聯(lián)接復(fù)合物以及蛋白酪氨酸磷酸酶相互作用蛋白51（protein tyrosine phos-phatase-interacting protein 51， PTPIP51）和囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)蛋白 B

（vesicle-associated membrane proteinassociated protein B， VAPB）形成的VAPB-PTPIP51 復(fù)合體［12］。其中VDAC1-GRP75-IP3R 和VAPB-PTPIP51 復(fù)合體在局部內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體Ca2+轉(zhuǎn)移遞中發(fā)揮重要作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體聯(lián)接復(fù)合物則被認(rèn)為與脂質(zhì)代謝相關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體的互作除了在上述生物學(xué)過程中發(fā)揮作用外，也有研究報(bào)道其在炎癥反應(yīng)和其他方面的功能，見表1。

表1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作的生物學(xué)功能及其相關(guān)蛋白Tab.1 Biological functions of endoplasmic reticulum-mitochondrial interactionsand their associated proteins

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作與PSCI

PSCI 發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但不少研究證實(shí)促進(jìn)或抑制MAMs 的連接，介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作的加強(qiáng)和減弱，可通過調(diào)控Ca2+穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝平衡、線粒體動力學(xué)、自噬、神經(jīng)炎癥進(jìn)而對PSCI 的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要影響。

2.1 Ca2+穩(wěn)態(tài)與PSCICa2+作為細(xì)胞內(nèi)重要的信息傳遞者，其穩(wěn)態(tài)的維持對于神經(jīng)元功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要。先前的研究早已證實(shí)腦缺血缺氧后，由于ATP 合成減少，興奮性氨基酸毒性等多種原因相互作用可導(dǎo)致大量的Ca2+內(nèi)流，而胞內(nèi)過多Ca2+觸發(fā)一系列的有害代謝反應(yīng)被認(rèn)為是腦缺血再灌注損傷的重要途徑［14］。同時(shí)，一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［15］電針通過下調(diào)Ca2+濃度可以減少M(fèi)CAO模型大鼠的腦梗死體積并改善其學(xué)習(xí)和記憶能力，這也從側(cè)面印證了鈣超載引起神經(jīng)元的廣泛損傷可能是PSCI 發(fā)生的主要原因。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作通過MAMs 形成的“高鈣通道”在維持Ca2+穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用，其中VDAC1-GRP75-IP3R 復(fù)合體、VAPB-PTPIP51 復(fù)合體以及sigma-1 受體是MAMs 上調(diào)控鈣釋放與轉(zhuǎn)運(yùn)，實(shí)現(xiàn)Ca2+平衡的關(guān)鍵蛋白。正常情況下，其可將適當(dāng)?shù)腃a2+轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體基質(zhì)，從而激活三羧酸（TCA）循環(huán)，刺激線粒體ATP 合成，這對于能量需求較大的神經(jīng)元來說尤為重要。此外，HUTCHINS 等［16］發(fā)現(xiàn)抑制VDAC1-GRP75-IP3R 復(fù)合體介導(dǎo)的局部內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體鈣轉(zhuǎn)移可降低突觸的可塑性與軸突的生長速度，這也進(jìn)一步揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體間的鈣離子調(diào)控對神經(jīng)元的功能有重要影響。然而，在缺氧或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的條件下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體對Ca2+調(diào)控的緊密配合將會被打破，線粒體內(nèi)不斷積累的Ca2+會觸發(fā)線粒體膜通透性的改變，致使大量細(xì)胞色素C（Cytoc）釋放介導(dǎo)細(xì)胞凋亡程序的啟動，而大量神經(jīng)元的凋亡又會加重神經(jīng)功能缺損［17］。CHANG等［18］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠的認(rèn)知缺陷與異常的MAMs 形成有關(guān)，而SIRT3 通過限制異常MAMs 的形成，減少VDAC1-GRP75-IP3R 復(fù)合物引起的線粒體Ca2+超載，可改善糖尿病小鼠的認(rèn)知功能障礙。此外，有研究［19］發(fā)現(xiàn)金絲桃昔通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可減輕癡呆小鼠海馬區(qū)β淀粉樣蛋白的毒性和神經(jīng)元凋亡進(jìn)而改善其學(xué)習(xí)記憶缺陷。綜上所述，Ca2+穩(wěn)態(tài)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體交互密切相關(guān)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體交互的異?？赡芡ㄟ^影響Ca2+穩(wěn)態(tài)而阻礙軸突的生長和神經(jīng)元過度凋亡而參與PSCI 的發(fā)生與發(fā)展。

2.2 脂質(zhì)代謝與PSCI大腦是僅次于脂肪組織的第二大脂質(zhì)聚集地，脂質(zhì)含量豐富已成為大腦的結(jié)構(gòu)特征之一。大腦內(nèi)豐富的脂質(zhì)不僅參與構(gòu)成細(xì)胞膜和髓鞘膜在維持大腦結(jié)構(gòu)穩(wěn)定方面發(fā)揮作用，更介導(dǎo)了神經(jīng)的發(fā)生和突觸的連接在維持大腦功能方面有突出貢獻(xiàn)［20］。SABOGAL-GUáQUETA 等［21］的研究發(fā)現(xiàn)腦缺血大鼠海馬體中與神經(jīng)傳遞有關(guān)的磷脂（主要是磷脂酰膽堿）大大減少，而外源性補(bǔ)充這類物質(zhì)將對癡呆患者的記憶、情緒和認(rèn)知有積極影響。與此同時(shí)，LIU 等［22］的脂質(zhì)組學(xué)分析揭示了銀杏葉提取物很可能是通過恢復(fù)脂質(zhì)代謝平衡來發(fā)揮其對癡呆小鼠神經(jīng)保護(hù)作用。此外，一項(xiàng)薈萃分析顯示［23］，脂質(zhì)代謝紊亂引起的動脈粥樣硬化與卒中后癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；且卒中后使用他汀類降脂藥物可以降低認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)，這也進(jìn)一步證明了PSCI 的發(fā)生可能與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。

正常的脂質(zhì)代謝依賴于各種脂質(zhì)代謝酶的廣泛參與，而MAMs 上豐富的脂質(zhì)代謝酶以及介導(dǎo)脂質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間轉(zhuǎn)運(yùn)的特性，使其在維持脂質(zhì)正常代謝中發(fā)揮重要。研究［24］發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體結(jié)構(gòu)偶聯(lián)解離，可以引起磷脂合成過程受阻，并且一些脂質(zhì)合成的關(guān)鍵限速酶如磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）合酶、N-甲基轉(zhuǎn)移酶2（phosphatidylethanolamine N-methyltransferase 2，PEMT2）僅在MAMs 存在更加證實(shí)了上述觀點(diǎn)。此外，多項(xiàng)研究［25-26］已證明阻斷是一種在MAMs 軸上富集的膽固醇儲存酶-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶1/甾醇O-?；D(zhuǎn)移酶1（ACAT1/SOAT1）是可以減少淀粉樣蛋白病理并挽救AD 小鼠模型中的認(rèn)知缺陷。因此，我們有理由相信脂質(zhì)的代謝異常是PSCI 發(fā)病的機(jī)制之一，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體交互作用調(diào)控脂質(zhì)代謝可能為PSCI 的治療提供了新的靶點(diǎn)。

2.3 線粒體動力學(xué)與PSCI線粒體動力學(xué)是線粒體內(nèi)獨(dú)特的質(zhì)量控制體系，包括了融合與分裂兩大基本事件。異常的融合與分裂往往會引起線粒體的損傷，而線粒體損傷介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、能量缺陷以及細(xì)胞凋亡等病理過程與卒中后神經(jīng)元損傷密切相關(guān)［27］。LAI 等［28］的研究發(fā)現(xiàn)無論在體內(nèi)還是在體外，腦缺血均會引起視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy protein-1， OPA1）（介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜融合的關(guān)鍵蛋白）的過度切割，并伴隨著大量的神經(jīng)元凋亡和線粒體的形態(tài)異常，相反上調(diào)OPA1 的表達(dá)可有效緩解上述現(xiàn)象并減少腦缺血帶來的認(rèn)知的損傷。除了線粒體融合障礙外，線粒體分裂異常也是引起PSCI 的重要因素。Drp1 催化的線粒體裂變是線粒體生物發(fā)生和維持健康線粒體所必需的。然而，在腦缺血期間，Drp1 的過度激活一方面可導(dǎo)致線粒體破碎而加重線粒體功能障礙；另一方面又可誘導(dǎo)Tau 的磷酸化而加重神經(jīng)元毒性，特異性Drp1 抑制劑mdivi-1 已被證明可有效減少M(fèi)CAO 小鼠體內(nèi)海馬神經(jīng)元的損傷而提高其學(xué)習(xí)記憶能力［29-30］。并且有研究［31］發(fā)現(xiàn)瘦素的神經(jīng)保護(hù)作用是通過抑制Fis1 的上調(diào)和Mfn2 的下調(diào)，進(jìn)而平衡線粒體動力學(xué)和改善線粒體功能來實(shí)現(xiàn)的，這又進(jìn)一步證實(shí)了線粒體動力學(xué)的失衡是可能是PSCI 發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作在調(diào)控線粒體融合/分裂中有著舉足輕重的作用。FRIEDMAN 等［32］通過熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)線粒體往往在與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸點(diǎn)處收縮，并隨后在此位點(diǎn)招募分裂蛋白，進(jìn)而介導(dǎo)線粒體分裂的啟動。OUYANG 等人［33］發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸總動脈閉塞會引起大鼠海馬CA1 區(qū)MAMs 結(jié)構(gòu)疏松和Mfn2 蛋白減少，而辣椒素可通過上調(diào)Mfn2、改善MAMs 結(jié)構(gòu)疏松來提高大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。此外，JIANG 等人［34］通過敲除小鼠海馬神經(jīng)元中的Mfn2 從反面驗(yàn)證了MAMs 調(diào)控的線粒體動力學(xué)在保護(hù)海馬神經(jīng)元以及維持大腦認(rèn)知功能方面的重要作用。因此，我們不難得出這樣一個(gè)結(jié)論：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作形成的偶聯(lián)域不僅是線粒體分裂/融合啟動的關(guān)鍵位點(diǎn)，更重要的是通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作改善卒中神經(jīng)元的線粒體動力學(xué)異常可成為治療PSCI 有效新途徑。

2.4 自噬與PSCI自噬是指細(xì)胞在自噬相關(guān)基因的調(diào)控下利用溶酶體降解自身受損細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過程。目前學(xué)界普遍認(rèn)為自噬在缺血性中風(fēng)的病理過程中扮演了雙刃劍的角色。LIU 等［35］的一項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動脈閉塞大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙與海馬CA1、CA3 區(qū)錐體神經(jīng)元內(nèi)大量的自噬體的形成有關(guān)，但是也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)敲低自噬蛋白（如Beclin 1）也可加重腦缺血引起的損傷。此外，自噬抑制劑消除了缺血預(yù)處理的神經(jīng)保護(hù)作用［36］。由此可見，自噬的激活在腦缺血損傷中是有益還是有害在很大程度上取決于細(xì)胞的自噬能力與自噬需求是否平衡，適度的自噬流量可清除細(xì)胞內(nèi)受損細(xì)胞器來促進(jìn)神經(jīng)元存活，而自噬的過度激活會導(dǎo)致神經(jīng)元的大量凋亡而加重認(rèn)知缺陷。那如何利用好自噬這把雙刃劍呢？內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作的出現(xiàn)或許給出了我們答案。

先前的研究［37］發(fā)現(xiàn)前自噬體標(biāo)記ATG14 和自噬體形成標(biāo)記ATG5 定位于MAMs。并且有研究［38］發(fā)現(xiàn)敲低STX17 或Mfn2 干擾MAMs 的形成可形阻斷自噬小體的發(fā)生，這也再次印證了MAMs 可能是細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)自噬體形成與成熟的關(guān)鍵平臺。調(diào)控線粒體自噬以保護(hù)細(xì)胞免受線粒體代謝紊亂引起的損傷是目前治療缺血再灌注損傷的主流干預(yù)靶點(diǎn)。一項(xiàng)基礎(chǔ)研究［39］表明，調(diào)控線粒體自噬可明顯減少缺氧/復(fù)氧引起的心肌細(xì)胞凋亡。ZHAO 等［40］研究也證實(shí)了紫參活血湯改善癡呆患者的臨床表現(xiàn)與激活海馬CA1 區(qū)PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬，挽救海馬神經(jīng)元的線粒體結(jié)構(gòu)損傷密切相關(guān)。有研究指出在線粒體自噬過程中，PINK1 通常是在MAMs 上富集，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸和自噬體形成。更有趣的發(fā)現(xiàn)是，MAMs 除了能直接參與線粒體的自噬外，還可通過VAPB/PTPIP51 蛋白復(fù)合體影響Ca2+的信號傳遞間接介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。所以說，盡管如何調(diào)控自噬平衡，最大程度地發(fā)揮其優(yōu)勢效應(yīng)尚不明確；但毋庸置疑的是，MAMs 在自噬/線粒體自噬的發(fā)生發(fā)展過程中有著舉足輕重的地位。因此，通過MAMs 調(diào)節(jié)自噬平衡或許是未來治療PSCI 的研究熱點(diǎn)。

2.5 神經(jīng)炎癥與PSCI卒中后的神經(jīng)炎癥是PSCI 發(fā)生的關(guān)鍵病理生理途徑。一方面，其可引起大腦內(nèi)常駐免疫細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞）的活化和外周免疫細(xì)胞的浸潤，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子、NO、超氧化物、活性氧等大量炎性介質(zhì)的釋放而加重血腦屏障破壞、神經(jīng)元損傷和腦水腫，最終加劇神經(jīng)元凋亡并損害神經(jīng)可塑性。另一方面，其又可通過擾亂全身免疫平衡，破壞自身免疫微環(huán)境而阻礙認(rèn)知修復(fù)［41］。陳虹茹等［42］研究發(fā)現(xiàn)電針聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力與抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。并且最近的一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)全身性免疫炎癥指數(shù)與卒中后不良結(jié)局呈正相關(guān)，這也進(jìn)一步證實(shí)了神經(jīng)炎癥帶來的級聯(lián)損傷已成為PSCI發(fā)生的重要因素。

核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3， NLRP3）是介導(dǎo)上述炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵途徑之一。生理狀態(tài)下，其以游離的形式存于細(xì)胞質(zhì)中，但在缺血缺氧的刺激下，NLRP3 以及其銜接子，即含有CARD（ASC）的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白可被重新定位到MAMs 上，并在此位點(diǎn)進(jìn)行組裝和激活。激活的NLRP3 炎癥小體不僅能加劇小膠質(zhì)細(xì)胞的活化還能介導(dǎo)神經(jīng)元的焦亡進(jìn)而損害海馬神經(jīng)元的發(fā)生，相反腹腔注射NLRP3 的抑制劑可逆轉(zhuǎn)上述過程改善認(rèn)知損傷［43］。此外，一項(xiàng)miRNA 的量化分析［44］顯示炎癥反應(yīng)性microRNA主要富集在MAMs，并且SHA 等［45］的研究證實(shí)電針可通過上調(diào)炎癥相關(guān)的miRNA-223 的水平來抑制NLRP3 炎癥小體的活化，從而改善MCAO 大鼠神經(jīng)功能障礙。以上證據(jù)均表明，MAMs 功能異常引起的NLRP3 炎癥小體的激活可介導(dǎo)神經(jīng)炎癥加重海馬損傷，而適當(dāng)?shù)恼{(diào)控則有可能促進(jìn)缺血后神經(jīng)元的恢復(fù)并減輕認(rèn)知障礙，見圖1。

注：MAMs=線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜圖1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作治療PSCI 的潛在靶點(diǎn)（本圖由Figdraw 繪制）Fig.1 Potential targets of endoplasmic reticulummitochondrial interactions for PSCI treatment（By Figdraw）

3 總結(jié)與展望

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體通過MAMs 實(shí)現(xiàn)的交互作用在維持細(xì)胞的正常生命活動中扮演著重要角色。盡管目前通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作改善PSCI的直接證據(jù)還比較少，但從當(dāng)今對PSCI 發(fā)病機(jī)制的研究上來看，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作調(diào)控的多種生物學(xué)過程與PSCI 復(fù)雜的病理機(jī)制密切交織。本文從Ca2+穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、線粒體動力學(xué)、自噬、神經(jīng)炎癥等方面總結(jié)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作異?？赡躊SCI 發(fā)生發(fā)展的潛在途徑，并提出了調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作可能是治療PSCI 的有效手段這一觀點(diǎn)。然而，考慮到MAMs 蛋白的復(fù)雜性與多樣性，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體交互的生物學(xué)功能還尚未闡明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作與PSCI 的治療策略之間可能還存在新的交叉靶點(diǎn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作在PSCI 發(fā)揮作用的具體調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。未來，隨著對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作更深入的研究，我們將進(jìn)一步揭示其在PSCI 病理過程的變化機(jī)制，以期為精準(zhǔn)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體互作，靶向開發(fā)治療PSCI 的臨床藥物提供新的參考資料。

【Author contributions】CHEN Lulu was responsible for the overall conception and writing of the paper； LUO Meng was contributed to the literature search and organisation； SU Kaiqi organised and produced the figures and tables of the paper； GAO Jing revised the first draft ；FENG Xiaodong was responsible for the revisions of the final draft of the paper， the quality control of the paper and its proofreading， and was responsible for the paper as a whole； all the authors confirmed the final draft of the paper.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.