王海軍 ，邱良武 ，習楊彥彬 ，龐俊娣

（1））連云港師范高等?？茖W校體育學院，江蘇 連云港 222006;2）昆明醫(yī)科大學體育部，云南 昆明 650500;3）基礎醫(yī)學院，云南 昆明 650500）

慢性腦缺血（chromic cerebral hypoperfusion，CCH）又稱慢性腦供血不足、慢性腦低灌注，是1種普遍存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，與腦動脈硬化、腦梗、血管性癡呆、阿爾茨海默病等多種腦血管疾病伴發(fā)。腦組織需要大量的氧氣和葡萄糖供應能量，當腦組織出現(xiàn)缺血缺氧后導致神經(jīng)細胞出現(xiàn)了壞死、異常凋亡和過度自噬等病理性狀態(tài)，降低神經(jīng)保護作用，最終誘發(fā)認知功能障礙。

CCH 造成認知功能障礙的程度依賴于缺血的程度和時間，其特征是記憶力以及其他認知功能受損[1]。運動干預對輕度認知障礙（mld cognitive impairment，MCI）患者的語言能力恢復效果最為顯著，其次為記憶、執(zhí)行功能、視覺、空間能力[2]。其機制為體育鍛煉產(chǎn)生各種細胞因子，通過血腦屏障進入腦部神經(jīng)部位，改善突觸的可塑性[3]。人體和動物實驗發(fā)現(xiàn)，運動對CCH 癥導致的學習記憶能力下降起到明顯的改善作用[4-6]?；诓煌瑥姸群蜁r間的有氧運動在CCH 癥的研究較多，但是運動干預CCH 癥的時機非常重要，目前這方面的研究鮮有報道，本文綜述有氧運動干預CCH學習記憶能力可能的分子機制，為有氧運動干預CCH 學習記憶能力提供的新路徑。

1 CCH 造成學習記憶損傷

CCH 一般伴發(fā)阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、腦動脈硬化、血管性癡呆等多種腦血管疾病的病理進程。CCH 發(fā)生的早期主要表現(xiàn)為認知功能出現(xiàn)障礙，導致缺血癥狀出現(xiàn)加重，從而導致神經(jīng)功能損傷與認知的持久性、進展性密切相關，突觸功能障礙出現(xiàn)，誘導氧化應激、Aβ 沉積、Tau 蛋白過度磷酸化、白質(zhì)病變[7]。CCH 多發(fā)于中老年人，60 歲以上的老年人中三分之二存在CCH 的癥狀，80 歲以上老年人80%有CCH。頸椎錯位或者頸椎外突會導致椎動脈受壓，造成大腦供血不足。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、大腦動脈粥樣硬化等慢性疾病，均會導致腦血流的改變，引起大腦供血不足引發(fā)CCH。還有患有慢性心衰的人群，心臟的泵血功能降低，心射血量降低，導致大腦的缺血。年齡的增加，肥胖、吸煙、生活不規(guī)律都會誘發(fā)或者加重動脈粥樣硬化，久坐和不良坐姿會導致頸椎病，均會誘發(fā)長期的腦供血不足。長期CCH 的大腦會出現(xiàn)能量代謝障礙、腦白質(zhì)損害、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂和受體缺失、蛋白質(zhì)合成異常、神經(jīng)元紊亂和缺失等問題，這些危險因素能夠?qū)е缕鋵W習記憶能力出現(xiàn)損害，認知功能發(fā)生障礙，空間記憶和執(zhí)行能力受損[8]。人類的空間記憶是定義明確的記憶系統(tǒng)之一，空間記憶是學習周圍環(huán)境和方向的能力。當海馬體和周圍皮層發(fā)生病變，空間記憶能力也會隨之受損[9-10]。對CCH 大鼠和正常大鼠海馬蛋白表達對比發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)的功能可涉及突觸囊泡循環(huán)、細胞凋亡、細胞能量代謝、激素代謝、蛋白質(zhì)降解多個病理生理過程[11]，CCH 會導致大鼠空間記憶障礙，可能與大腦缺血后腦部和海馬體萎縮有關[12]。執(zhí)行功能是一組控制和調(diào)節(jié)思想、執(zhí)行任務和做出決定能力的神經(jīng)過程。人類和動物執(zhí)行功能所需的一種明確定義的記憶類型是工作記憶；能夠記住（在短時間內(nèi)）與先前學到的信息有區(qū)別的項目或事實[13]。工作記憶最終取決于背外側(cè)前額葉皮層[14]。在雙側(cè)頸總動脈狹窄（bilateral common carotid artery stenosis，BCAS）30d 后，雖然海馬沒有發(fā)現(xiàn)明顯的缺血性病變，但是包括胼胝體在內(nèi)的白質(zhì)處于稀薄的狀態(tài)。在使用 8 臂徑向迷宮測試的工作記憶任務中，BCAS 小鼠的錯誤率明顯高于對照小鼠，表明BCAS 給小鼠造成了嚴重的工作記憶缺陷[15]。

大腦神經(jīng)元不斷變化和重組以滿足內(nèi)部和外部環(huán)境的動態(tài)需求的能力稱為神經(jīng)元可塑性。Phillips 研究證明[16]，CCH 會導致額葉皮層中突觸能量穩(wěn)態(tài)和蛋白周轉(zhuǎn)代謝的紊亂，突觸細胞骨架的改變伴隨著枕葉皮層的能量代謝受損。CCH導致谷氨酸大量釋放，刺激大腦神經(jīng)元。神經(jīng)元會將釋放的谷氨酸信號作為突觸傳遞的長時程增強（long-term potentiation，LTP），并通過增加棘突的生長、突觸蛋白表達和受體做出反應。同時，谷氨酸過度釋放也會導致神經(jīng)元細胞死亡增多，加劇缺血性神經(jīng)元損傷，從而使海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元和突觸數(shù)目減少[17]。突觸伴隨其自身活動的加強與減弱會使其功能和形態(tài)得到相應變化[18]。

2 有氧運動改善CCH 記憶能力的可能機制

2.1 有氧運動提高CCH 腦內(nèi)神經(jīng)保護

BDNF 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是1 種在大腦中合成的蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在。在神經(jīng)元的存活、分化、生長和發(fā)育中發(fā)揮著關鍵的功能。BDNF 既可以預防神經(jīng)元損傷死亡，改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，又能促進神經(jīng)元的再生與分化，提高神經(jīng)元的存活與正常的生理功能同時，還可以提高突觸末梢的密度，對樹突與軸突的發(fā)育起到一定的調(diào)控作用，對海馬的結(jié)構(gòu)與功能都有很大的影響[19]。

研究表明，體育鍛煉可使腦缺血大鼠模型中BDNF 和神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）含量增加，從而減輕大鼠因腦缺血引起的神經(jīng)損傷，BDNF 表達增加會提高神經(jīng)細胞抵抗腦缺血的能力[20]。并且同樣發(fā)現(xiàn)了長期的運動會使CA1區(qū)域和DG 中BDNF 表達的增加，改善缺血引起的髓鞘和微血管損傷[21]。付燕等[22]研究發(fā)現(xiàn)，6周有氧運動干預組大鼠BDNF 表達水平顯著高于衰老組，表明有氧運動可上調(diào)衰老過程中大鼠海馬BDNF 的表達，這可能是有氧運動延緩腦衰老、改善學習記憶能力的分子機制之一。汪君民等[23]研究發(fā)現(xiàn)進行有規(guī)律的有氧運動明顯改善腦缺血大鼠的血流灌注和腦部微血管循環(huán)障礙，降低其腦組織的梗死面積，抑制炎性的級聯(lián)放大，這可能與激活 BDNF/GAP43 通路有關。腦內(nèi) BDNF 表達下降可能是衰老及神經(jīng)疾病條件下學習記憶功能下降的其中原因。近年來，有關有氧運動對CCH 腦內(nèi) BDNF 通路及相關蛋白表達的影響研究，結(jié)果不完全統(tǒng)一，未來為了探究通過有氧運動干預 CCH 腦內(nèi) BDNF 通路，進而改善學習記憶功能的內(nèi)在機制仍需要建立在大量的臨床試驗及動物實驗基礎研究之上。

2.2 有氧運動改善CCH 腦內(nèi)突觸可塑性

突觸可塑性包括突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能的可塑性。幾十種機制共同參與指導突觸可塑性，其中可能包括突觸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞與釋放的改變、突觸后抑制對神經(jīng)遞質(zhì)敏感性的改變，以及突觸結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變。突觸的可塑性是學習中和記憶里的最基礎的機制，已經(jīng)成為認知神經(jīng)學研究的熱點概念細分領域。長期規(guī)律性運動可以調(diào)節(jié)大腦中常見的神經(jīng)可塑性底物（如BDNF、突觸數(shù)量和功能、端粒長度），因此，運動是神經(jīng)可塑性的有效干預手段[24]。同時有氧運動后可以發(fā)現(xiàn)突觸可塑性標志物及生長因子的表達水平增加，例如突觸后致密蛋白95（postsynaptic density 95，PSD-95）和海馬體中突觸素（synaptophysin，SYP），使認知功能得到改善[25]。突觸能夠顯示突觸連接強度或LTP 的持續(xù)增加，或突觸強度的持續(xù)長時程抑制（long-term depression，LTD）。有氧運動可以有效地增強LTP，突觸的形態(tài)和功能的改變受外源或內(nèi)源性刺激發(fā)生可塑性變化，并且與運動效果呈現(xiàn)正相關[26]。研究發(fā)現(xiàn)，進行5 個月有氧運動阿爾茨海默癥小鼠，阿爾茨海默癥小鼠海馬各區(qū)尤其是齒狀回區(qū)與 CA3 區(qū)的尼氏體顏色較淡且較為模糊，胞核與核仁也相對較難分辨，特別是模型對照組小鼠的神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)相對模糊且部分神經(jīng)元結(jié)構(gòu)受損明顯，神經(jīng)細胞之間的距離較大且排列疏松；相對于模型對照組來說，模型運動組小鼠海馬各區(qū)尼氏體顏色較深，胞核與核仁也相對較容易分辨[27]。這說明阿爾茨海默癥小鼠海馬神經(jīng)細胞合成蛋白質(zhì)的功能可能相對比較弱，其神經(jīng)元出現(xiàn)了一定程度的受損，而運動可以在一定程度上改善阿爾茨海默癥小鼠海馬神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)。海馬齒狀回區(qū)的神經(jīng)元突觸總數(shù)增大，突觸突觸小泡內(nèi)par-2 分布區(qū)域極為密集性均勻，突觸后致密帶高密度大幅高于正常。

環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）是腦細胞內(nèi)的第二信使，扮演著學習記憶過程中調(diào)控的信號通路的重要的作用。CREB 經(jīng)磷酸化后，長時程記憶的形成得到了有效的抑制，增強了海馬長時程突觸效果，在中樞神經(jīng)元的形成及神經(jīng)突觸再生等各方面起到不可或缺的調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，4周有氧運動療法改善CCH 大鼠海馬組織內(nèi)磷酸化CREB 的表達及上調(diào)谷氨酸受體2（glutamate receptor 2，Glu R2）含量，下調(diào)蛋白激酶C 相互作用蛋白1（protein interacting with C kinase，PICK1）的表達，可能機制是促進 CREB 的磷酸化，這可能增強了海馬的突觸可塑性，從而對認知功能中學習記憶起到良好的改善效果[28]。也有研究指出，長期有氧運動可以提高小鼠的空間學習記憶能力，抑制海馬體Cdc42 及DDR 相關因子的表達，保護小鼠海馬體神經(jīng)元細胞免受DNA 損傷[29]。

2.3 有氧運動改善CCH 腦內(nèi)海馬Notch 通路及蛋白表達

目前，慢性腦缺血損傷與通路之間的關系與機制已成為研究熱點。Notch 通路是1 條影響神經(jīng)傳導信息信號的重要通路[30]。Notch 信號通路還是1 條在進化上高度保守，通過相鄰細胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細胞、組織、器官的增殖、分化、發(fā)育和凋亡的信號轉(zhuǎn)導通路。Notch 信號轉(zhuǎn)導通路參與缺血腦損傷機制的研究正日益受到研究人員的重視。探明慢性腦缺血損傷中的可能分子機制與Notch 信號通路及其關聯(lián)的因子密切相關，為慢性腦缺血的預防干預治療提供更加有力的支撐。

有研究發(fā)現(xiàn)，6 周的有氧運動對小鼠慢性腦缺血引發(fā)的腦損傷有明顯緩解作用，能不同程度促進神經(jīng)元修復，其作用可能是通過調(diào)節(jié) Nocth通路中相關神經(jīng)修復因子的表達，達到對腦組織損傷的保護[31]。研究還發(fā)現(xiàn)，長期有氧運動可以顯著降低其 Notch1 陽性細胞數(shù)量及表達，這可能表明 AD 小鼠海馬成年海馬神經(jīng)發(fā)生過程的損害與 Notch 信號增強有關。AD 小鼠半胱天冬酶3（Caspase-3）陽性細胞數(shù)量顯著高于野生型小鼠，表明 AD 小鼠海馬神經(jīng)元凋亡增加，而運動可以顯著降低野生型及 AD 小鼠 Caspase-3 陽性細胞數(shù)量，表明有氧運動可以有效阻止神經(jīng)元凋亡的發(fā)生[32-33]。4 周的跑臺運動可以減少腦缺血小鼠Caspase3 陽性細胞的數(shù)量，抑制了腦缺血誘導的神經(jīng)元細胞凋亡，減輕了由缺血帶來的腦損傷的影響，有利于促進短期記憶的恢復[34]。

2.4 有氧運動提高CCH 腦內(nèi)抗氧化應激能力

在細胞衰老過程中，細胞衰老的損害來自有氧代謝，腦內(nèi)氧化應激反應增多是大腦衰老的主要誘因。機體內(nèi)抗氧化能力的減弱是因為腦內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基的升高導致，結(jié)構(gòu)瞬間的不可逆改變損傷也是細胞毒性不同程度增加所致[35]。

CCH 后會刺激活性氧的過度生成，損害細胞的抗氧化能力[36]。而運動誘導的ROS 產(chǎn)生對腦缺血具有調(diào)節(jié)作用，可能取決于運動期間ROS 產(chǎn)生的水平與細胞抗氧化系統(tǒng)保護細胞免受氧化損害能力之間的平衡。經(jīng)常鍛煉的人可以加強自身的氧化還原能力和自身的抗氧化能力。推測，運動可能通過提高身體的抗氧化能力和氧化還原水平來減少慢性缺血帶來的氧化應激反應，從而減少對學習記憶能力的損傷[37]。研究發(fā)現(xiàn)，8 周跑臺運動大鼠海馬組織中SOD 活性增加、MDA 含量明顯降低，表明運動有效的降低海馬組織氧化應激水平，緩解和降低海馬組織的缺血性損害[38]。

2.5 有氧運動促進Aβ 的清除

大腦中Aβ 蛋白數(shù)量是其產(chǎn)生與清除/降解之間的平衡決定的，CCH 后這種平衡被打破，Aβ 沉積增多，形成Aβ 斑塊在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)周圍積聚形成老年斑，神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）數(shù)量增多。在AD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，自愿和強迫運動運動干預后發(fā)現(xiàn)了學習和記憶的改善，并伴隨Aβ 斑塊和NFT 減少[39]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，體力活動水平與認知障礙的老年人的血漿和大腦Aβ 負荷負相關，長期的體力活動會減少Aβ 的生成。對患有MCI 的個體進行6 個月的有氧運動干預后，血漿Aβ42 水平降低了24%[40]。

在對APP/PS 轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)，10 周的自愿運動降低了Aβ 的斑塊的負荷和大小[41]，Aβ 寡聚體的面積降低[42]。APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠是嵌合小鼠/人淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）和突變早老素 1-dE9（presenilin1-dE9，PS1-dE9）的雙轉(zhuǎn)基因小鼠，針對的主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。小鼠跑臺運動后能夠抑制Aβ 的生成和調(diào)節(jié)其成分變化，可調(diào)節(jié)Aβ 轉(zhuǎn)運出腦的相關轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的功能而清除腦內(nèi)Aβ 或促進已生成的 Aβ 降解[43]。同時，有研究表明長期的有氧運動小鼠帶來學習任務和記憶力的改善，但是Aβ 含量和tau 磷酸化水平并沒有降低[44]。在早期病理狀態(tài)開始可以有效地清除Aβ，如果在斑塊出現(xiàn)后進行干預，則有氧運動不能有效地清除Aβ 帶來的認知能力下降。因此，有氧運動干預的效果可能受到干預時機的影響，越早的干預效果越好。CCH 作為AD 發(fā)病的成因之一，伴隨著Aβ 的生成增多，及時的有氧運動干預會促進Aβ 的清除，維持Aβ 生成和清除的平衡。這些結(jié)果都表明了運動在調(diào)節(jié)和促進清除Aβ 方面的潛在作用，提高學習記憶能力。

3 小結(jié)

運動對CCH 癥狀的輕重程度的影響起到預防和延緩作用。大量研究一致認為，有氧運動對學習記憶和認知功能的改善起到積極的促進作用，有氧運動改善 CCH 患者認知功能的機制，可能與有氧運動降低腦內(nèi)氧化應激水平，調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性及發(fā)揮神經(jīng)保護作用，改善腦內(nèi)Notch 通路活性，有效促進腦內(nèi)Aβ 的清除有關。上述機制可能是未來有氧運動改善CCH 患者認知功能的重要研究方向。有氧運動的方式、強度、時間、時機等對 CCH 學習記憶能力的影響仍是當前研究爭論的熱點。此外，CCH 致病因素復雜性、產(chǎn)生的分子機制也各不相同。未來的研究應充分考慮上述因素，進而針對不同患者設計更加科學合理的有氧運動方案。