董 莉 ，寧榮萍 ，肖瓊怡

（1）云南省第三人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)影像科;2）急診內(nèi)科，云南 昆明 650011）

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是腦血管疾病中較為多見類型，其中動(dòng)脈粥樣硬化病變是誘發(fā)該病基礎(chǔ)，大腦持續(xù)缺氧缺血5 min 后，可引起神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)不可逆損傷，進(jìn)而引發(fā)腦卒中，這是我國(guó)三大死亡疾病之一[1-2]。IS 患者發(fā)病6 h至1 周內(nèi)后神經(jīng)功能缺損持續(xù)加重或呈階梯式加重，稱為進(jìn)展性缺血性腦卒中（progressive ischemic stroke，PIS），頸動(dòng)脈斑塊易損是PIS 發(fā)生主要原因[3]，而超聲是其常用檢測(cè)方法，是一種安全無創(chuàng)操作的成像技術(shù)，可重復(fù)、實(shí)時(shí)探查動(dòng)脈病灶區(qū)域內(nèi)部結(jié)構(gòu)和相鄰部位結(jié)構(gòu)，能準(zhǔn)確評(píng)估斑塊損傷情況[4]。近年也有研究顯示，一些特異性、敏感性較高臨床指標(biāo)可有效預(yù)測(cè)IS，如同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、尿酸（uric acid，UA），且具有較好的較預(yù)測(cè)價(jià)值[5-6]。但臨床有關(guān)多模態(tài)超聲影像與臨床指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)IS 的研究少見?；诖?，本研究通過收集134 例IS 患者病例資料，創(chuàng)新性探究多模態(tài)超聲影像聯(lián)合臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)缺血性腦卒中進(jìn)展價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取2020 年1 月至2022 年10 月云南省第三人民醫(yī)院收治的134 例IS 患者作為研究對(duì)象，患者入院7 d，根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute tof Heath stroke scale，NIHSS）評(píng)分劃分為PIS 組（PIS 組，n=20）、非PIS 組（NPIS組，n=114）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；發(fā)病1 d 內(nèi)入院；患者發(fā)病后神經(jīng)系統(tǒng)缺損持續(xù)加重，入院15 h～7 d 的NIHSS 較入院后最低測(cè)評(píng)結(jié)果增加≥2 分，判斷為PIS；入院1 周內(nèi)進(jìn)行頸動(dòng)脈檢查；無神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性顱腦外傷或腦出血；存在心功能不全可造成疾病進(jìn)展；心源性或其他原因栓子來源者；惡性腫瘤；家族遺傳史；非動(dòng)脈硬化因素引起的頭頸部血管狹窄或閉塞；肝腎功能衰竭；嚴(yán)重傳染性疾病；嚴(yán)重交流障礙。本研究患者均簽署知情同意書，并獲得云南省第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫審2019-006-01）。

1.2 多模態(tài)超聲影像檢測(cè)方法

常規(guī)超聲檢查：采用飛利浦EPIQ5 和TOSHIBA Aplio 400 彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行掃描，先行常規(guī)二維超聲檢查，探頭頻率為5～12 MHz，取仰臥位，暴露頸部，從頸總動(dòng)脈開支至頸動(dòng)脈分叉處，并掃描頸內(nèi)外動(dòng)脈的顱外段，觀察各動(dòng)脈走行、形態(tài)，及動(dòng)脈管壁、管腔情況，記錄有無動(dòng)脈形成（斑塊厚度>1.5 mm 為粥樣硬化斑塊形成[8]）、斑塊性質(zhì)、回聲特征等。

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）：選擇聲諾維（意大利Bracco）造影劑，經(jīng)5.0 mL 生理鹽水稀釋后制成混懸液，肘靜脈團(tuán)注造影劑，采集動(dòng)態(tài)造影圖像，保存圖形，觀察造影劑顯影、分布情況。圖像經(jīng)SonoLiver 處理后，由2 位高年資臨床醫(yī)師以雙盲法閱片，勾畫感興趣區(qū)，觀察有無斑塊形成、斑塊增強(qiáng)模式（1 級(jí)：外膜增強(qiáng)，斑塊內(nèi)未見增強(qiáng)；2 級(jí)：斑塊內(nèi)少量散在點(diǎn)狀增強(qiáng)；3 級(jí)：線狀增強(qiáng)伸入至斑塊內(nèi)部[9]），經(jīng)時(shí)間-強(qiáng)度變化記錄始增時(shí)間、峰值時(shí)間（time to peak，TTP）、曲線上升支斜率、平均通過時(shí)間（mean transit time，MTT）、曲線下面積（AUCTC）、峰值強(qiáng)度（peak intensity，PI）。

實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（shear wave elastopraphy，SWE）：采切換SWE 功能，叮囑患者需屏氣，保存5～10 s 動(dòng)態(tài)圖像，啟動(dòng)QBOX 功能，勾畫感興趣區(qū)域，計(jì)算2 側(cè)頸動(dòng)脈壁平均彈性模量的平均值（MEmean）、最大彈性模量的平均值（MEmax）、最小彈性模量的平均值（MEmin）。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）收集2 組臨床指標(biāo)，包括性別、基線NIHSS 評(píng)分、年齡、基線老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（geriatric nutritional risk index，GNRI）評(píng)分、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、基線Hcy、發(fā)病至入院時(shí)間、基線UA、基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、基線C 反 應(yīng)蛋白（creactive protein，CRP）、吸煙史、急性缺血性腦卒中實(shí)驗(yàn)（the trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型、飲酒史、合并疾病、腦卒中史；（2）比較2 組多模態(tài)超聲影像表現(xiàn)（頸動(dòng)脈斑塊、頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)、頸動(dòng)脈斑塊回聲特征、頸動(dòng)脈斑塊增強(qiáng)模式）及參數(shù)（始增時(shí)間、TTP、曲線上升支斜率、MTT、AUCTC、PI、MEmean、MEmax、MEmin）；（3）Logistic 分析PIS 發(fā)病的影響因素；（4）列線圖繪制PIS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)模型，校準(zhǔn)曲線、ROC 曲線對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用EXCEL 2019 收集歸納臨床資料，經(jīng)軟件SPSS22.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料行Shapiro-Wilk正態(tài)檢驗(yàn)、Levene 方差齊性檢驗(yàn)，確認(rèn)呈方差齊性且近似服從呈正態(tài)分布以（）表示、t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示、χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic；用R 軟件包、rms 程序構(gòu)建列線圖模型，采用校準(zhǔn)曲線、ROC曲線驗(yàn)證該列線圖模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床指標(biāo)比較

2 組年齡、基線GNRI 評(píng)分、基線Hcy、基線UA 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 2 組臨床指標(biāo)[（）/n（%）]（1）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（1）

表1 2 組臨床指標(biāo)[（）/n（%）]（1）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（1）

*P<0.05。

表1 2 組臨床指標(biāo)[（）/n（%）]（2）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（2）

表1 2 組臨床指標(biāo)[（）/n（%）]（1）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（1）

*P<0.05。

表1 2 組臨床指標(biāo)[（）/n（%）]（3）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（3）

表1 2 組臨床指標(biāo)[（）/n（%）]（1）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（1）

*P<0.05。

2.2 2 組多模態(tài)超聲影像表現(xiàn)及參數(shù)比較

2 組TTP、PI、AUCTC、頸動(dòng)脈斑塊增強(qiáng)模式、MEmax、MEmin 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見表2～表4、圖1 和圖2。

圖1 常規(guī)超聲影像學(xué)表現(xiàn)Fig.1 Routine ultrasound imaging findings

圖2 超聲造影檢查Fig.2 Contrast enhanced ultrasound examination

表2 2 組常規(guī)超聲表現(xiàn)[n（%）]Tab.2 Routine ultrasound manifestations of patients in the two groups[n（%）]

表3 CUES 定量參數(shù)[n（%）]Tab.3 CUES quantitative parameters [n（%）]

表4 SWE 定量參數(shù)（，kPa）Tab.4 SWE quantitative parameters（，kPa）

表4 SWE 定量參數(shù)（，kPa）Tab.4 SWE quantitative parameters（，kPa）

*P<0.05。

右側(cè)頸總動(dòng)脈分叉處后壁低回聲斑塊伴管腔局限性狹窄（面積狹窄率約62%），斑塊內(nèi)脂質(zhì)及新生血管形成—高度風(fēng)險(xiǎn)斑塊。

2.3 PIS 發(fā)病多因素分析

以IS 是否進(jìn)展為因變量（是=1，否=0），表1和表2 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)作為自變量納入Logistic 回歸方程，結(jié)果顯示，基線GNRI 評(píng)分、基線UA、TTP、PI、AUCTC、頸動(dòng)脈斑塊增強(qiáng)模式、MEmax、MEmin 是PIS 影響因素（P<0.05），見表5。

表5 PIS 發(fā)病多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of PIS incidence

2.4 列線圖模型構(gòu)建與驗(yàn)證

（1）以IS 患者病情是否進(jìn)展作為結(jié)局，結(jié)合Logistic 回歸分析篩選出的影響因素（基線GNRI評(píng)分、基線UA、TTP、PI、AUCTC、頸動(dòng)脈斑塊增強(qiáng)模式、MEmax、MEmin）繪制列線圖模型，各影響因素對(duì)應(yīng)列線圖上方的Points 數(shù)值為該因素得分，各影響因素得分之和對(duì)應(yīng)概率值為PIS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，見圖3；（2）ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，列線圖模型預(yù)測(cè)PIS 的AUC 為0.862（95%CI0.786～0.939），敏感度及特異度分別為80.00%、78.07%，見圖4；（3）校準(zhǔn)曲線發(fā)現(xiàn)，列線圖模型預(yù)測(cè)PIS 準(zhǔn)確度的預(yù)測(cè)效能與實(shí)際吻合較好，見圖5。

圖3 列線圖模型Fig.3 Column line diagram model

圖4 ROC 曲線Fig.4 ROC curve

圖5 校準(zhǔn)曲線Fig.5 Calibration curve

3 討論

有研究顯示，約25%～50%頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落或破裂可引起IS 發(fā)生，而PIS 約占IS的12%～45%，PIS 預(yù)后較差，致殘率、致死率極高，可見早期預(yù)測(cè)PIS 發(fā)生，有助于早期識(shí)別PIS 高危人群，進(jìn)而改善預(yù)后[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，IS 患者有20 例發(fā)展為PIS，發(fā)生率為14.93%，遠(yuǎn)低于吳方玲等[12]研究觀點(diǎn)，分析原因可能與頸動(dòng)脈超微血流成像分級(jí)、糖尿病史占比多、纖維蛋白原表達(dá)等有關(guān)。

本研究單因素分析顯示，2 組年齡、基線GNRI 評(píng)分、基線Hcy、基線UA 存在明顯差異，多因素證實(shí)基線GNRI 評(píng)分、基線Hcy、基線UA是引起PIS 的影響因素。GNRI 是根據(jù)患者生化指標(biāo)、BMI 客觀衡量營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，這是較為簡(jiǎn)單客觀信息工具，無需營(yíng)養(yǎng)專家或患者配合，近年Yamada 等[13]學(xué)者對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，GNRI 評(píng)分≥98分不存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，老年患者存在營(yíng)養(yǎng)不良可增加IS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，患者器官儲(chǔ)備和體內(nèi)控制減弱，可引起身體機(jī)能降低，潛在營(yíng)養(yǎng)問題凸顯出來，進(jìn)一步延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，加重病情發(fā)展[14]。Hcy 是半胱氨酸和蛋氨酸中間代謝產(chǎn)物，正常情況下濃度較大，若Hcy 在體內(nèi)堆積過高，可增加心腦血管、外周血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]；UA 主要來自機(jī)體自身代謝、日常飲食攝入，UA 升高可增加痛風(fēng)、腎炎及心腦血管等疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。如張力維[17]、周媛等[18]研究顯示，PIS 患者血清Hcy、UA 高于非PIS 患者，提示Hcy、UA 與PIS 疾病發(fā)展密切相關(guān)，這與本研究觀點(diǎn)相似。

常規(guī)超聲可直觀觀察動(dòng)脈壁內(nèi)膜，判斷有無斑塊形成、斑塊形態(tài)及大小、內(nèi)部回聲情況等，但其也存在局限性，不能評(píng)估斑塊新生血管、血流走向，在評(píng)價(jià)斑塊穩(wěn)定性臨床價(jià)值有限[19]。CEUS 憑借血管造影劑技術(shù)，可清晰顯示有無新生血管，觀察組織中灌注情況、微血管密度，有助于評(píng)估IS 患者神經(jīng)功能缺損情況，可彌補(bǔ)常規(guī)超聲不足，是1 種安全有效成像技術(shù)[20]。隨著超聲檢測(cè)手段不斷發(fā)展，SWE 在IS 中動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定性的研究逐漸深入，是當(dāng)前臨床研究熱點(diǎn)，原理是利用探頭向組織施加應(yīng)力，收集組織受壓前后信號(hào)，通過超聲成像技術(shù)轉(zhuǎn)為彩色圖像，可反映動(dòng)脈壁縱向彈性模量、動(dòng)脈軟硬度[21]。有研究顯示，CEUS、SWE 及常規(guī)超聲可用于檢測(cè)IS患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性，其中CEUS、SWE 特異性較高[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)，2 組TTP、PI、AUCTC、頸動(dòng)脈斑塊增強(qiáng)模式、MEmax、MEmin 比較存在明顯差異，且Logistic 顯示，TTP、PI、AUCTC、頸動(dòng)脈斑塊增強(qiáng)模式、MEmax、MEmin 是PIS 影響因素，表明PIS 患者頸動(dòng)脈內(nèi)部血流灌注程度較高、有較多血管生成，且斑塊穩(wěn)定性較差。有研究報(bào)道顯示，斑塊穩(wěn)定性和血管生成關(guān)系密切，血管數(shù)量較多與血管壁缺血、通透性、炎性修復(fù)有關(guān)[24]。新生血管數(shù)量多是誘導(dǎo)炎性反應(yīng)基礎(chǔ)，可刺激組織釋放較多炎性介質(zhì)、增加代謝產(chǎn)物，此外，新生血管貫穿斑塊內(nèi)部，進(jìn)一步加劇炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管破裂滲漏引起斑塊出血，加重患者疾病進(jìn)展[25]。本研究結(jié)合Logistic 篩選出的影響因素繪制列線圖，得出PIS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率之和，ROC 曲線顯示，該模型預(yù)測(cè)PIS 的AUC 為0.862，敏感度、特異度為80.00%、78.07%；校準(zhǔn)曲線發(fā)現(xiàn)，該模型預(yù)測(cè)PIS 準(zhǔn)確度的預(yù)測(cè)效能與實(shí)際吻合較好。

綜上所述，基線GNRI 評(píng)分、基線UA、TTP、PI、AUCTC、頸動(dòng)脈斑塊增強(qiáng)模式、MEmax、MEmin 是PIS 影響因素，基于以上因素繪制列線圖具有較好預(yù)測(cè)效能和準(zhǔn)確性。本研究不足之處，病例數(shù)過少，可能會(huì)影響部分研究數(shù)據(jù)偏倚性，后續(xù)研究中應(yīng)多中心、多渠道選取樣本，擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更為深入研究證實(shí)。