袁 桃，岳建明，周榮華

目前，我國心血管疾病患病率持續(xù)上升，位居全民死亡原因首位，給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)和社會經(jīng)濟帶來沉重負擔。根據(jù)2021 年中國生物醫(yī)學工程學會體外循環(huán)分會發(fā)布的數(shù)據(jù)白皮書，我國心血管外科年手術量超過27 萬例，其中心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass, CPB）下手術超過17 萬例[1]。隨著心臟外科及CPB 技術的發(fā)展，患者術后結(jié)局得到顯著提高。盡管如此，術后譫妄（postoperative delirium, POD）在心臟手術患者的發(fā)生率為14%～50%, 顯著增加術后總體并發(fā)癥率和死亡率、非計劃ICU 入住率、住院時長及開支[2]。因此，深入探討心臟手術POD 發(fā)病機制、相關危險因素及防治措施，對于指導臨床預防和改善患者預后具有重要意義。

1 POD 的定義與發(fā)病機制

1.1POD 的定義 譫妄是一種以注意力和認知的急性紊亂為特征的疾病，無法用先前存在的神經(jīng)認知障礙或嚴重喚醒能力下降來解釋。其中，注意力改變的常見特點包括不能引導、集中、維持或轉(zhuǎn)移注意力，而認知紊亂主要表現(xiàn)為記憶受損、定向異?；蚋兄系K[3]。POD 為外科術后1周內(nèi)或直到出院(以先發(fā)生者為準)在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的譫妄，并符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第五版（diagnostic and statistical manual of mental disorders-5, DSM-5）的診斷標準[4]。在考慮診斷POD 時，應注意與術后躁動和蘇醒期譫妄等相鑒別。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，POD大致可分為三種類型，即高活動型、低活動型和混合型，其中低活動型最為常見（約占50%）且易被漏診[5]。

1.2心臟手術POD 的發(fā)病機制 心臟手術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是由多種誘因共同作用所致，包括微栓塞、低灌注和全身炎癥反應綜合征等[6]。微栓塞在心臟手術POD 的發(fā)生中起著重要作用，其中微栓子的來源主要包括主動脈插管導致的動脈粥樣硬化斑塊碎片、心臟切開手術中回吸入CPB的術野脂肪微粒以及由氧合器引起的微氣泡（由于氣體流量過大或來自心腔的殘余空氣導致跨膜壓力增加）[7]。此外，手術創(chuàng)傷和術中失血引起外周血炎癥并破壞血腦屏障，進而導致中樞抗炎反應，其中包括乳酸反應增加了前列腺素原D2 的釋放并通過突觸抑制導致譫妄[8]。POD 的發(fā)病機制尚未完全闡明，需更多的研究進一步證實。

2 POD 的診斷

2.1譫妄的診斷標準 目前，POD 的診斷通常以美國精神病學會DSM-5 或《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類》第十次修訂本(international statistical classification of diseases and related health problems-10, ICD-10）中的相關標準為金標準。根據(jù)DSM-5，符合以下五項即可診斷POD：①注意和意識障礙；②該障礙發(fā)生于較短時間內(nèi)，表現(xiàn)為注意力和意識狀態(tài)（與基線相比）的改變，且其嚴重程度有波動（在1 天內(nèi)）；③同時伴隨有認知障礙；④注意和意識障礙以及認知障礙并非出現(xiàn)在覺醒水平嚴重下降的條件下（包括昏迷），用其他已診斷或逐步進展的神經(jīng)認知障礙亦無法解釋；⑤臨床資料表明，此種障礙直接源于其他器質(zhì)性疾病、物質(zhì)中毒、藥物濫用或戒斷、或多種病因共同作用。由于該標準診斷較為復雜，建議由精神科專業(yè)醫(yī)生實施，未經(jīng)專門訓練的非精神專業(yè)的醫(yī)師和護士不易掌握。在診斷POD 的同時，應對其嚴重程度進行評估，包括譫妄強度和持續(xù)時間。

2.2譫妄的評估方法1990 年，Inouye 等根據(jù)DSM-3 中譫妄的診斷標準編制了意識模糊評估法（confusion assessment method, CAM），適合非心理衛(wèi)生專業(yè)的臨床和研究人員使用[9]。3 分鐘譫妄診斷量表（3 minutes delirium diagnostic scale,3D-CAM）參考CAM 簡化而成，由于問題條目少、操作簡單和耗時短等優(yōu)點，在我國心臟手術POD 的診斷中被廣泛使用，具有良好的應用前景[10]。ICU 意識模糊評估法（confusion assessment method for ICU, CAM-ICU）與重癥監(jiān)護譫妄篩查量表（intensive care delirium screening checklist,ICDSC）均是篩查ICU 患者譫妄的準確工具，其中CAM-ICU 針對內(nèi)科ICU 和機械通氣患者的評估具有更高的特異性[11]。CAM-嚴重程度量表（confusion assessment method-severity, CAM-S）對與譫妄相關的重要臨床結(jié)局具有很強的心理測量特性和很高的預測效能[12]。目前更多的評估量表正在被開發(fā)和驗證中，臨床工作中應根據(jù)患者實際情況決定采用合適的量表進行譫妄評估。

3 心臟手術POD 發(fā)生的危險因素

3.1患者相關危險因素POD 的常見易感因素包括高齡、生理儲備下降（認知儲備、功能儲備和營養(yǎng)儲備）、多種合并癥、藥物或酒精依賴、以及遺傳因素（如ApoE4 基因型）等[13]。研究發(fā)現(xiàn),虛弱可促使心臟手術患者POD 發(fā)生風險增加4.9倍，且虛弱和POD 共存可導致術后1 年死亡的可能性增加30.2 倍[14]。近年來，神經(jīng)精神磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）已被越來越多地用于POD 發(fā)生機制和發(fā)病預測相關的研究。在控制年齡、性別、血管合并癥和術前一般認知表現(xiàn)后，術前MRI 中小腦、海馬、丘腦和基底前腦的彌散張量成像異常與POD 的發(fā)生率和嚴重程度相關[15]。與心臟手術POD 相關的術前合并癥包括抑郁、卒中或短暫性缺血發(fā)作史、糖尿病、慢性腎臟病、聽力損害、心房顫動和心力衰竭（射血分數(shù)≤30%）等[16]。術前實驗室檢查和評估量表結(jié)果異常也與POD 的發(fā)生相關，如高血清肌酐和低白蛋白水平、較低的簡易精神狀態(tài)評定量表（mini-mental state examination, MMSE）評分和較高的歐洲心臟手術風險評估系統(tǒng)(European heart surgery risk assessment system, EuroSCORE)評分[17]。

3.2外科手術相關危險因素與非心臟手術相比，心臟手術似乎與大腦中更廣泛區(qū)域（不局限于海馬）的異常影像學改變有關[18]。研究顯示，POD 的發(fā)生與心臟手術類型無明顯相關性，而與手術時間延長顯著相關[19]。一項數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)，在EuroSCORE 評分為中風險的患者中，接受常規(guī)外科主動脈瓣置換術的POD 發(fā)生風險顯著高于經(jīng)股動脈導管主動脈瓣置換術[20]。關于胸腔鏡輔助與開放心臟手術、經(jīng)導管與經(jīng)心尖入路主動脈瓣膜置換術POD 的比較迄今尚較少，亟需大型前瞻性臨床研究進行論證。

3.3CPB 及麻醉相關危險因素 一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CPB 下冠狀動脈旁路移植術患者的POD 發(fā)生率顯著高于不停跳冠狀動脈旁路移植術（21.2%vs. 12.5%，P= 0.036），多因素分析發(fā)現(xiàn)CPB 是心臟手術POD 的獨立危險因素（P= 0.038）[21]。CPB 時間延長與POD 發(fā)生相關[19]。低溫CPB 與腦血流量-血壓自動調(diào)節(jié)受損相關，且在復溫期間（尤其是復溫速度過快、復溫超過37℃），腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損尤為顯著，這可能促使了POD 發(fā)生[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，深低溫停循環(huán)心臟手術中，復溫可導致腦電爆發(fā)-抑制，后者與POD 發(fā)生相關；如果循環(huán)停止前無爆發(fā)-抑制現(xiàn)象發(fā)生，復溫期間是通過腦電監(jiān)測預測POD 的最早時機[23]。最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與低溫CPB 相比，采用常溫CPB、尤其當維持平均動脈壓 ＞ 70 mmHg，可降低心臟手術患者術后神經(jīng)認知功能減退的風險[24]。此外，CPB 期間混合靜脈血氧飽和度低于75%的持續(xù)時間和液體超負荷是老年心臟手術患者POD 發(fā)生的獨立危險因素[25]。

大多數(shù)心臟手術需在全身麻醉下完成，各種麻醉技術和麻醉藥物的使用可能與POD 的發(fā)生相關。苯二氮卓類、抗膽堿類和阿片類藥物的使用與POD 的發(fā)生率呈正相關[15]。一項薈萃分析表明，與全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia,TIVA）相比，吸入麻醉似乎能對CPB 心臟手術患者提供更好的腦保護作用[26]。然而，最近的一項隨機對照研究顯示，吸入麻醉與TIVA 心臟瓣膜手術患者的POD 發(fā)生率無顯著差異（18.7%vs.22.4%,P= 0.231）[27]。

3.4術后危險因素POD 的發(fā)生與術后較高的血清乳酸和肌酐水平以及較低的平均動脈壓（mean arterial pressure, MAP）和動脈pH 值顯著相關[28]。強有力的證據(jù)水平表明，術后心律失常（如心房顫動）、機械通氣時間延長和低氧血癥與CPB 心臟手術POD 的發(fā)生相關[19]。鎮(zhèn)靜藥物（化學約束）或約束裝置（物理約束）增加心臟術后ICU 患者POD 發(fā)生風險[30]。

4 心臟手術POD 的預防

4.1非藥物預防策略通過對圍術期危險因素的準確識別，心臟手術POD 可被預防。為了最大限度地降低POD，術前積極識別和處理合并癥、認知障礙、精神疾病和血糖異常等是必要的?；€局部腦氧飽和度測量（ ＞ 50%或≤50%）可優(yōu)化圍術期風險分層，并指導適當?shù)姆乐尾呗砸越档蚉OD[29]。目前的證據(jù)表明，基于術前CT 結(jié)合術中經(jīng)食道超聲心動圖及主動脈周圍超聲評估升主動脈粥樣硬化斑塊，可進一步指導及優(yōu)化主動脈插管策略和CPB 灌注技術，從而盡量降低卒中和POD 的發(fā)生[30]。

術前身體鍛煉可增強老年患者身體機能，從而改善術后認知功能、降低POD，而術中腦電監(jiān)測也可幫助預測POD。CPB 期間應實施靶向體溫管理（常溫CPB 且維持MAP ＞ 70 mmHg），對于POD 高?；颊撸ㄗh緩慢復溫（維持鼻咽溫和CPB 灌注液溫差不超過2℃），且鼻咽溫不超過37℃[25-26]。術中經(jīng)顱多普勒超聲即時監(jiān)測大腦中動脈流速，計算30 個連續(xù)配對MAP 和大腦中動脈流速值之間的連續(xù)移動Pearson 相關系數(shù)，以生成平均血流速度指數(shù)（mean flow index, Mx）,從而連續(xù)監(jiān)測心臟術中腦血流自動調(diào)節(jié)功能，以個體化指導血壓管理，即靶向調(diào)控Mx 以維持血壓在腦血流自動調(diào)節(jié)功能的壓力范圍內(nèi)（下限和上限之間），同時監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)可以在一定范圍內(nèi)預測CPB 期間的腦灌注水平，從而共同降低心臟手術POD 發(fā)生率[31]。此外，早期停止鎮(zhèn)靜和拔管也是預防心臟手術POD 的有效手段。

4.2藥物預防目前關于右美托咪定用于預防POD 的研究尚存爭議。一項薈萃分析的結(jié)果表明，圍術期右美托咪定的使用與成年心臟手術患者POD 發(fā)生率的降低無關[32]。然而，在經(jīng)過篩選的高?；颊叩难芯恐酗@示，心臟術中使用右美托咪定是降低POD 的有前景和安全的方法[33]。此外，異丙酚或右美托咪定聯(lián)合對乙酰氨基酚在用于老年心臟手術患者術后鎮(zhèn)痛的同時，可帶來POD 減少的額外獲益[34]。一項國際多中心隨機臨床試驗表明，皮膚切開前使用氯胺酮并未減少接受大型心臟和非心臟手術的老年患者POD 的發(fā)生；同時，隨著氯胺酮劑量增加，術后幻覺和噩夢顯著增加[35]。

關于糖皮質(zhì)激素能否通過抑制CPB 所致無菌性炎癥反應而改善POD 一直是研究的熱點。一項薈萃分析顯示，圍術期靜脈使用糖皮質(zhì)激素不能改善成年心臟手術患者POD 的發(fā)生率，并可能增加心肌損傷的風險[36]?？咕癫∷幬?如氟哌啶醇、奧氮平、利培酮、喹硫平)有改善譫妄結(jié)局的潛力，可減輕譫妄癥狀[37]。

5 結(jié)論

POD 是心臟手術后一種常見的神經(jīng)并發(fā)癥，直接增加心臟術后并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率，加重醫(yī)療衛(wèi)生負擔。除了充分的臨床和實驗室檢查外，精神影像學和體液生物標志物等檢查方法也正處于研究和開發(fā)之中，診斷工具的進步和優(yōu)化可以改善POD 的識別和風險分層。非藥物措施，如危險因素識別與預防、術前CT 檢查、術中腦血流和局部腦氧飽和度監(jiān)測以及CPB 期間優(yōu)化灌注及體溫管理等，仍然是POD 預防的基石，而藥物防治尚存爭議。目前亟需高質(zhì)量、充分有力的前瞻性隨機對照臨床研究以確定安全有效的POD 預防方法。