左 茜，段 樂，李田江，蘇 潔，顧春虎，朱海龍，韓躍虎

自1971 年首例Fontan 手術報道以來，手術方式經(jīng)過多次改良，成功率和生存率不斷提高，功能性單心室的兒童越來越多的存活到成年。Fontan 術式雖然不斷演化，但其目的都是將靜脈血直接引向肺動脈，從而降低心臟負荷，功能性單心室僅支持體循環(huán)血流。雖然Fontan 手術20 年生存率已提高至82%，但隨著時間延長，復雜的血流動力學還是會導致不可避免的循環(huán)衰竭，如何避免或推遲術后并發(fā)癥仍是業(yè)界面臨的一大挑戰(zhàn)。

血栓栓塞是Fontan 術后患者面臨的主要問題之一，極大的增加了死亡率和并發(fā)癥率，其發(fā)生率、風險因素及診斷方法目前仍尚未明確。此外，F(xiàn)ontan患者術后的抗凝管理策略目前仍存在爭論。本文將聚焦Fontan 患者術后的血栓預防策略和治療方法，旨在提高其生存質(zhì)量和遠期預后。

1 血栓栓塞的流行病學

Fontan 患者術后血栓栓塞的風險顯著增高，但其發(fā)生率尚不明確。根據(jù)不同的定義、診斷方法及隨訪時間，其報道的發(fā)生率也并不一致。有報道Fontan 術后一年血栓栓塞發(fā)生率為0.74%～5.2%，術后10 年發(fā)生率為2%～25%[1]。根據(jù)發(fā)生的位置分為左心栓塞和右心栓塞，右心栓塞包括中心靜脈血栓、右心內(nèi)血栓及肺血栓。左心栓塞包括中風、體循環(huán)血栓及左心內(nèi)血栓等。在一項納入1 200 名Fontan 患者的薈萃分析中，右心栓塞更為常見，約占81%[2]。

有些血栓栓塞不會引起明顯的臨床癥狀，在常規(guī)隨訪過程中可能被忽視。這種“隱形”栓塞的發(fā)生率約為14%～16%[3]，大多是在經(jīng)食道超聲心動圖等影像學檢查或尸檢中發(fā)現(xiàn)的。在一項納入111 例Fontan 患者的臨床研究中，72%的血栓栓塞是沒有臨床癥狀的，在常規(guī)經(jīng)食道超聲心動圖檢查過程中被發(fā)現(xiàn)[4]。在成年Fontan 患者的研究中，通過肺通氣灌注掃描發(fā)現(xiàn)30 例患者中有17%出現(xiàn)了隱性的肺血栓，通過頭顱磁共振檢查發(fā)現(xiàn)84 例患者中33%出現(xiàn)了無癥狀的腦卒中[5]。文獻報道Fontan 術后的6 ～12 個月內(nèi)血栓栓塞的風險高達16%，其后風險位于相對穩(wěn)定的低水平，術后2 ～10 年間風險逐步增加[6]。一項納入387 例Fontan 患者的研究指出術后血栓栓塞的風險每年增加5.2%[7]。

Fontan 患者出現(xiàn)血栓栓塞往往會導致嚴重的后果,心內(nèi)或管道內(nèi)血栓可導致局部梗阻或脫落進入肺循環(huán)，進而導致循環(huán)衰竭，左心血栓可導致中風或外周動脈梗阻[8]，血栓栓塞后的死亡率可達14%～25%[9]。

2 Fontan 術后血栓形成的因素

Fontan 術后導致血栓栓塞的風險因素很多，包括解剖結構、凝血機制異常等，都可歸結為Virchow 血栓三要素：血流瘀滯、內(nèi)皮損傷及高凝狀態(tài)（圖1）。

圖1 Fontan 患者血栓形成的Virchow 三要素[10]

圖2 Fontan 術后患者血栓栓塞的預防策略[10]

2.1血流瘀滯 Fontan 循環(huán)的主要特點是術后引起的血流動力學改變，靜脈搏動血流的缺失導致靜脈壓升高，血流速度減慢，容易形成血栓。心內(nèi)死腔等部位更容易出現(xiàn)血流瘀滯，比如肺動脈殘端、心房肺動脈連接術中擴大的心房、房性心律失常及房室瓣返流等。此外，由于前負荷及肺血管阻力的改變，F(xiàn)ontan 患者的心輸出量通常都會下降。文獻報道當心輸出量低于2.5 L/（m2·min）時會增加血栓栓塞的風險[11]。

2.2內(nèi)皮損傷 Fontan 術后由于慢性缺氧、手術操作、人工血管植入物及靜脈壓增高等原因，內(nèi)皮功能通常會受損。在一項納入23 例Fontan 患者的研究中，相較于健康對照者，F(xiàn)ontan 患者的血管性血友病因子水平顯著增高（P＜ 0.01），該因子為內(nèi)皮損傷的相對特異性指標。

2.3人工材料 Fontan 心外管道可能會在內(nèi)壁形成新生內(nèi)膜，這將破壞內(nèi)皮的連續(xù)性和完整性，刺激血小板活性反應，促進血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ontan 術后2 年進行CT 檢查，30 例患者中有21例出現(xiàn)了人工管道內(nèi)的微小血栓[12]。這種血栓通常是薄片狀，沒有臨床癥狀。盡管如此，現(xiàn)在的心外管道一般都能保證良好的遠期通暢性。

2.4血小板活性 Fontan 患者內(nèi)皮功能異常是導致血小板活性增加的原因之一。血小板活性標志物如血栓素B2、可溶性P 選擇素、可溶性CD40 配體的升高，可能提示容易出現(xiàn)血栓栓塞。

2.5高凝狀態(tài) Fontan 患者由于慢性肝淤血、肝功能不全、慢性消耗和蛋白丟失性腸病引起凝血因子的丟失，可導致凝血蛋白水平的紊亂。Fontan 患者維生素K 依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平都低于正常，同時抗凝血酶及組織因子通路抑制劑水平升高，體內(nèi)會通過抗凝蛋白C 和凝血因子Ⅷ水平的下降來平衡這種抗凝水平的升高?？傮w來說，雖然存在個體差異，F(xiàn)ontan 患者還是表現(xiàn)出更多的血栓傾向。

3 血栓栓塞的檢查

Fontan 患者血栓栓塞的臨床表現(xiàn)多樣，包括急性循環(huán)衰竭、突發(fā)心血管意外、中風、呼吸窘迫、局部水腫等，此外還有無癥狀的血栓，如何早期檢查并預防并發(fā)癥非常重要。

3.1超聲心動圖 經(jīng)胸超聲心動圖是Fontan 患者術后復查最常用的影像學檢查。但Fontan 患者有時很難獲得清晰的影像，血栓可能會遺漏。多項研究都顯示經(jīng)食道超聲心動圖相較于經(jīng)胸超聲心動圖的優(yōu)越性，經(jīng)食道超聲檢查出的血栓中約20%～85%會被經(jīng)胸超聲漏診[13]。然而，經(jīng)食道超聲較經(jīng)胸超聲侵入性更強，大部分患者需要鎮(zhèn)靜，因此限制了它在復查中的應用。

3.2磁共振 磁共振在先天性心臟病患者評估中的作用越來越重要。增強磁共振在檢查后天性心臟病中左心室血栓的準確率很高，是病理學診斷的金標準（敏感性88%，特異性99%）[14]。雖然Fontan 患者的血栓栓塞最常見于右心系統(tǒng)，但仍然可以通過磁共振來檢查,不過價格因素限制了它的應用，且兒童患者通常需要鎮(zhèn)靜。

3.3CT 血管成像 CT 血管成像能夠提供心臟更高的解剖分辨率，同時也能夠清晰的顯示肺血管。Fontan 患者由于血流緩慢及異常血管連接，需要使用雙源CT 技術來獲得更好的檢查效果。但對于年輕的Fontan患者，CT檢查的輻射劑量同樣不能忽視。

3.4肺通氣與血流灌注顯像 有研究報道肺通氣與血流灌注顯像對檢測Fontan 患者的“沉默性”肺動脈血栓具有極高的預測價值[5],但是其在Fontan 患者中的應用缺乏經(jīng)驗，與CT 血管造影類似，由于Fontan 循環(huán)的血流動力學異常，可能會影響結果的準確性。

美國心臟協(xié)會建議Fontan 患者每年進行一次經(jīng)胸超聲心動圖檢查，每2 ～3 年進行一次磁共振檢查，來診斷相關的并發(fā)癥，如果出現(xiàn)臨床癥狀則可更早進行上述檢查。

4 血栓栓塞的預防

由于Fontan 患者血栓栓塞的高患病率及其后續(xù)影響，目前一致認為血栓預防是必要的，但最佳的方法和策略仍存在爭論。

4.1血栓預防策略 Fontan 手術開展的早期，一些患者術后出現(xiàn)了巨大的右房血栓，這一發(fā)現(xiàn)引起了人們對術后血栓預防的注意[15]。一項薈萃分析納入了1 200 例Fontan 患者，報道了Fontan 術后各種預防血栓治療的效果[7]。研究中包括各種不同的Fontan 術式，手術年齡為3.4 ～8.5 歲，平均隨訪時間為7.1 年。其中，沒有接受血栓預防的患者中18.6%出現(xiàn)了血栓栓塞，服用阿司匹林的患者發(fā)生率為8.6%，應用維生素K 拮抗劑的患者為9%。這一研究表明接受血栓預防的患者相較于沒有預防的患者，血栓栓塞的風險明顯降低，很多文獻都報道了類似結果，這些研究充分說明了Fontan 患者術后血栓預防的重要性。

4.2抗血小板治療 Fontan 術后抗血小板治療主要是服用阿司匹林，劑量為1 ～5 mg/kg 或每日一次75 ～81 mg。阿司匹林是環(huán)氧化酶1 的抑制劑，能通過降低血栓素A2 水平抑制血小板聚集。服用阿司匹林能夠降低血小板活性，并且能夠減少血小板、纖維蛋白在人工管道新生內(nèi)膜上的聚集。阿司匹林的副作用通常比較輕微，主要是胃腸道癥狀和輕微出血，比如鼻出血。

4.3維生素K 拮抗劑 臨床上常用的維生素K 拮抗劑是華法林，能通過抑制維生素K 依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C 及S 的合成來發(fā)揮作用,能阻止原位血栓和新血凝塊的形成。通過監(jiān)測凝血指標的國際標準化比值來調(diào)整華法林的劑量，要注意華法林可以和多種食物及藥物相互作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)，54 名兒童Fontan 患者術后服用華法林，其中15 名（28%）的凝血指標未在治療區(qū)間且超過70%的時間，相較于服用阿司匹林或華法林且維持在治療區(qū)間的患者，其血栓栓塞的風險顯著增加（P= 0.01）。此外，凝血指標超過治療區(qū)間會增加出血風險，而出血是維生素K 拮抗劑最主要的副作用，其他藥物相關問題包括懷孕期間的致畸和長期服用導致的骨密度降低。

4.4非維生素K 拮抗劑類口服抗凝藥 非維生素K 拮抗劑類新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants, NOACs）通過可逆的競爭性結合抑制單一凝血蛋白酶，凝血因子Xa 或凝血酶來發(fā)揮抗凝作用，包括達比加群酯、利伐沙班等，目前主要適用于非瓣膜病心房顫動患者，機械瓣置換患者禁用。其半衰期較短，服用簡單，不需要常規(guī)化驗監(jiān)測凝血指標，并且與其他食物或藥物相互作用更少，但是應用于先天性心臟病患者的經(jīng)驗尚少。此外，對于肝腎功能不全的患者，華法林可以通過監(jiān)測國際標準化比值調(diào)整指導個體患者的用藥劑量，而NOACs 在中重度肝腎功能不全患者中的應用數(shù)據(jù)提示，對此類患者應謹慎使用，F(xiàn)ontan 患者由于肝功能異常，NOACs 的代謝可能會受到影響。類似于維生素K 拮抗劑，NOACs 的主要副作用是出血，此外還包括胃腸道癥狀，少數(shù)情況會出現(xiàn)嚴重的肝損傷。NOACs 的致畸性目前尚未明確，而且缺乏兒童應用經(jīng)驗。

4.5肝素肝素的主要抗凝作用是通過抑制凝血酶和凝血因子Xa，阻止纖維蛋白形成從而抑制血栓誘發(fā)的血小板和凝血因子活化。當Fontan 患者需要抗凝時，相較于維生素K 拮抗劑和NOACs，肝素更適用于出血風險增加的孕產(chǎn)婦，或者兒童以避免頻繁抽血化驗。此外，肝素還可以作為圍術期的橋接治療選擇。肝素可以分為普通肝素和低分子肝素，后者更加穩(wěn)定，更適合門診患者使用。肝素最嚴重的并發(fā)癥是肝素誘發(fā)的血小板減少癥，這是一種急性的免疫介導的高凝狀態(tài)，往往伴隨動脈或靜脈血栓。在應用普通肝素的成人患者中發(fā)生率約為2%，兒童患者約為1%[16]。此外，長期使用普通肝素或低分子肝素可能會引起骨質(zhì)疏松癥[17]。美國心臟協(xié)會和歐洲心臟協(xié)會建議Fontan 術后應用維生素K 拮抗劑或低分子肝素抗凝3 ～12個月。兒童期間的長期抗凝包括抗血小板藥，到成年后增加抗凝強度。此外，維生素K 拮抗劑適用于機械瓣置換術后，血栓栓塞后或房性心律失常的患者，一些特殊的Fontan 類型或解剖特點可能也需要抗凝治療。

5 Fontan 患者血栓栓塞的治療

Fontan 患者血栓栓塞后可采用各種不同的治療方式，包括手術或介入血栓清除術、溶栓治療、抗凝治療、手術矯治或心臟移植。具體方式的選擇取決于患者的臨床表現(xiàn)、Fontan 類型、血栓的大小和位置以及潛在的影響因素，應根據(jù)患者的具體情況制定多學科、個體化治療方案。

5.1急性期抗凝治療 血栓栓塞的治療通常都需要抗凝治療，包括普通肝素、低分子肝素、維生素K 拮抗劑等，同時密切監(jiān)測血栓變化。在一項納入235 例成人Fontan 患者的回顧性研究中，肝素或維生素K 拮抗劑是最常用的心內(nèi)血栓的治療選擇，47%（9/19）的患者血栓得到溶解[18]。另一項成人Fontan 患者研究中，98 例出現(xiàn)血栓栓塞的患者都接受維生素K 拮抗劑治療，其中30%還疊加了肝素治療，結果只有16%的患者血栓溶解，24%的患者出現(xiàn)再次血栓栓塞，7%需要外科手術治療[2]。

針對Fontan 患者中可能出現(xiàn)的無癥狀的人工血管中的片狀血栓，以及臨床癥狀明顯的血栓栓塞，是否應該采用不同的治療方法目前尚未明確。因為即使是臨床無癥狀的血栓也可能和預后不良以及后來反復出現(xiàn)的血栓栓塞相關，所以對這類患者進行抗凝治療應該是最安全的選擇。

5.2慢性期抗凝治療 Fontan 患者一旦出現(xiàn)血栓栓塞，再次血栓栓塞的風險高達24%～28%[2]。因此，應該針對可能出現(xiàn)的風險因素進行檢查，包括房性心律失常、房室瓣返流、靜脈壓或肺動脈壓升高以及心腔擴大等。對成人先天性心臟病患者，出現(xiàn)血栓并成功溶栓后，一般建議繼續(xù)維生素K 拮抗劑等抗凝治療以防再次出現(xiàn)血栓。對兒童患者是否采用這樣的抗凝策略尚未明確，但一般會延長抗凝時間。

5.3溶栓治療 在血流動力學不穩(wěn)定的成年肺動脈栓塞患者中，溶栓治療已經(jīng)證明是一種有效的治療手段。目前根據(jù)溶栓藥物發(fā)展的先后可將其分為三代，也可根據(jù)對纖溶酶激活的方式分為非特異性纖溶酶原激活劑和特異性纖溶酶原激活劑。常用藥物包括尿激酶、鏈激酶、阿普替酶、瑞普替酶等。特異性纖溶酶原激活劑可選擇性激活血栓中與纖維蛋白結合的纖溶酶原，其溶栓治療的血管再通率高，對全身性纖溶活性影響較小，出血風險低，效果優(yōu)于非特異性纖溶酶原激活劑。一項納入28 例出現(xiàn)心內(nèi)血栓的Fontan 成人患者的回顧性研究中，4 例患者接受了溶栓治療，分別是1 例血流動力學不穩(wěn)定患者、1 例狀態(tài)穩(wěn)定患者、2 例接受維生素K 拮抗劑治療后血栓持續(xù)進展患者，4 例患者中僅1 例患者成功溶栓并存活（25%）[19]。一項系統(tǒng)性回顧研究中，67 例血栓栓塞的患者中18 例接受溶栓治療，成功溶栓并存活的患者為7 例（37%）[11]。

溶栓治療主要風險是出血，據(jù)報道發(fā)生率為20%～30%[20]。心內(nèi)血栓在溶栓過程中可能出現(xiàn)脫落而增加額外的風險，雖然這種情況很少見[34]，F(xiàn)ontan 患者的右心血栓可能進入肺血管引起慢性肺血管阻力升高。全身系統(tǒng)性溶栓治療一般僅針對血流動力學不穩(wěn)定的Fontan 血栓栓塞患者，并且應該進行多學科會診制定個體化的治療方案。

導管溶栓術作為一項新技術，通過導管原位應用低劑量的溶栓藥，同時通過超聲波機械碎栓來達到溶栓效果。有報道在Fontan 患者的右房血栓和肺動脈血栓中應用此技術并獲得良好效果[21]。類似中風管理策略，F(xiàn)ontan 患者大腦血栓栓塞應用溶栓治療的時間窗為4 小時左右。

5.4栓子清除術 手術取栓適用于血栓栓塞后血流動力學不穩(wěn)定或者接受抗凝治療后血栓持續(xù)進展的Fontan 患者。在前文提到的針對血栓栓塞Fontan 患者的回顧性研究中，7 例患者接受了手術取栓，其中4 例（57%）存活[22]。另一項報道中，19 例血栓栓塞后進行手術取栓的患者最終9例存活（47%）[23]。也有報道出現(xiàn)肺動脈血栓的Fontan 患者可以通過經(jīng)皮導管取栓[24]。筆者單位1 例成人Fontan 患者術后出現(xiàn)腦血管血栓栓塞，在急診取栓治療時間窗內(nèi)及時進行經(jīng)皮導管取栓手術，術后效果和恢復良好（圖3）。

圖3 一例成人Fontan 術后腦卒中患者在時間窗內(nèi)及時接受取栓治療

6 小結

Fontan 術后早期和長期隨訪過程中，血栓栓塞是主要并發(fā)癥之一，會導致死亡率升高。Fontan 患者術后形成血栓的因素很多，都可以歸結為Virchow 血栓三要素：血流瘀滯、內(nèi)皮損傷及高凝狀態(tài)。這些因素的影響對每個患者來說都不一樣，其臨床表現(xiàn)也尚未明確。血栓栓塞的檢查主要是通過經(jīng)胸超聲心動圖來完成，盡管這種方式可能會遺漏很多無癥狀的血栓栓塞。對于懷疑存在血栓栓塞的患者，在常規(guī)復查期間可以采用經(jīng)食道超聲心動圖、磁共振或血管造影來明確診斷。

關于Fontan 患者血栓栓塞的預防，各種抗凝和抗血小板治療的效果優(yōu)劣還有待明確。維生素K 拮抗劑是報道和研究最多的抗凝治療方式，而非維生素K 拮抗劑類口服抗凝藥的應用經(jīng)驗尚少。Fontan 術后早期到術后10 年之間血栓栓塞的風險更高，因此可以采取階段式的治療方案。術后接受抗凝治療3 ～12 個月，之后在兒童期轉為抗血小板治療。等患者到成年期或出現(xiàn)明確的血栓風險或血栓栓塞時可改回抗凝治療。

Fontan 患者出現(xiàn)血栓栓塞后有不同的治療方式，包括強化抗凝治療、溶栓治療及手術取栓等。治療方案的選擇應該根據(jù)患者的情況制定個體化方案，同時還要結合血栓的位置和大小，以及特定的Fontan 病理生理特點。

綜上，還需要進一步的研究來對比各種不同的血栓預防策略、可能的血栓風險因素以及血栓治療方案，不斷提高Fontan 患者術后的遠期存活率和生存質(zhì)量。