朱建南 林曉方 王從杰

精神分裂癥的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制至今不明，臨床上只有30%～60%患者對抗精神病藥物有效，20%～30%的患者屬于難治性精神分裂癥，給社會和家庭帶來負(fù)擔(dān)。該病的治療目前仍以藥物為主，遺傳因素的差異性是導(dǎo)致藥物治療出現(xiàn)巨大個體差異的因素之一，遺傳因素的差異主要體現(xiàn)在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、受體，藥物代謝酶，藥物靶點(diǎn)的遺傳多態(tài)性，這些因素與藥物效應(yīng)和毒性的個體差異密切相關(guān)。因此，在患者使用藥物之前，如果能夠明確患者的藥物相關(guān)基因類型，預(yù)先了解患者療效敏感及不良反應(yīng)少的藥物，就可以有效促進(jìn)臨床醫(yī)師制定更加科學(xué)的給藥方案。近年來研究顯示，將基因檢測的精準(zhǔn)醫(yī)療手段應(yīng)用于精神分裂癥治療效果較好，但基本上只針對某個基因進(jìn)行研究[1]。如能從藥物作用靶點(diǎn)和藥物代謝酶基因以及與藥物不良反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性方面，檢測不同患者所攜帶的等位基因和基因型對目前國內(nèi)普遍使用的16種抗精神病藥的應(yīng)答率和代謝情況，以此針對不同患者篩選出療效較好，應(yīng)答、代謝正常及不良反應(yīng)較少的抗精神病藥，將大大提高難治性精神分裂癥的治療效果。本研究旨在探討基因檢測指導(dǎo)下應(yīng)用抗精神病藥對難治性精神分裂癥臨床預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年6月江蘇省淮安市第三人民醫(yī)院門診和住院的100例難治性精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《國際疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第10版》[2]（International classification of diseases-10，ICD-10）有關(guān)精神障礙中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）確診為難治性病例：符合《沈漁邨精神病學(xué)》[3]中有關(guān)難治性精神分裂癥的概念，指按通常方法進(jìn)行治療而不能獲得理想療效的一群患者，包括過去5年內(nèi)，至少使用過2種抗精神病藥物足量（400～600 mg/d氯丙嗪等效劑量）、足療程（4～6周）治療均沒有充分緩解[簡明精神病評定量表（brief psychiatric rating scale，BPRS）總分≥45分，臨床療效總評量表（clinical global impression，CGI）≥4分，或者4項陽性癥狀中，至少2項≥4分]。（3）年齡16～60歲。（4）陽性陰性癥狀量表（positive and egative symptom scale，PANSS）評分總分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種器質(zhì)性精神障礙。（2）精神活性物質(zhì)所致精神障礙。（3）對基因檢測篩選出的抗精神病藥過敏者。其中男性54例，女性46例；年齡16～59歲，平均（33.56±12.37）歲；病程5～41年，平均（31.26±9.37）年；PANSS評分61～85分，平均（69.13±5.47）分，社會功能評估量表（personal and social function assessment scales，PSP）評分21～42分，平均（34.84±4.03）分。本研究經(jīng)江蘇省淮安市第三人民醫(yī)院藥學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2019-001）。

1.2 方法

入組后記錄患者的性別、年齡、婚姻、職業(yè)等人口統(tǒng)計學(xué)資料。刮取患者口腔黏膜上皮脫落細(xì)胞，送上?？道栳t(yī)學(xué)檢驗所有限公司進(jìn)行基因檢測，根據(jù)基因檢測結(jié)果選擇或聯(lián)合使用應(yīng)答最佳、副作用最少的抗精神病藥物治療，并根據(jù)相應(yīng)抗精神病藥使用要求，滴定藥物劑量至治療劑量，一般在1～2周滴定至治療量。

1.3 觀察指標(biāo)

PANSS量表共有30項，每個項目都有特定的操作定義和具體的評分標(biāo)準(zhǔn)，并按照精神病理水平分7級評分：1-無；2-很輕；3-輕度；4-中度；5-偏重；6-重度；7-極重，最后算所有項目的總分，評分為30～210分[4]。TESS量表嚴(yán)重度評定癥狀的嚴(yán)重水平，33項目，對應(yīng)項目出現(xiàn)即得1分，0～8分可疑或較輕，＞8～16分輕度，＞16～24分中度，＞24～33分重度[4]。CGI療效指數(shù)分4級。（1）“無變化”，指癥狀毫無減輕或惡化。（2）“稍進(jìn)步”，指癥狀略輕。（3）“進(jìn)步”指癥狀有肯定進(jìn)步或部分癥狀消失[4]。（4）“顯進(jìn)”指癥狀完全或基本消失。PSP包括工作和學(xué)習(xí)、個人關(guān)系和社會關(guān)系、自我照料、擾亂及攻擊行為4個方面，每方面又分無、輕度、明顯、顯著、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重6種嚴(yán)重程度，個人和社會功能從這4個方面6種嚴(yán)重程度累計打分，分值為1～100分[4]。威斯康星卡片分類測驗全過程在計算機(jī)上進(jìn)行，記錄正確應(yīng)答數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性應(yīng)答數(shù)和持續(xù)性錯誤數(shù)的分?jǐn)?shù)[4]。同時分別于治療前、治療后4、8、12、16周時進(jìn)行血常規(guī)、心電圖、腦電圖、肝功能和腎功能等輔助檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（）表示，采用單因素重復(fù)測量方差分析和兩兩配對比較，每項比較前先進(jìn)行球形對稱檢驗，如不對稱則采用Greenhouse-Geisser檢驗結(jié)果；計數(shù)資料以n（%）表示，采用2個相關(guān)樣本非參數(shù)秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基因檢測推薦的首選治療藥物及聯(lián)合用藥情況

喹硫平：21例，阿立哌唑：19例，氯氮平：18例，氨磺必利：13例，利培酮：11例，帕利哌酮：9例，哌羅匹隆：4例，齊拉西酮：3例，奧氮平：2例。其中聯(lián)合應(yīng)用2種藥物28例，均為基因檢測推薦的首選治療藥物聯(lián)用原治療藥物。

2.2 治療前后臨床療效和社會功能比較

2.2.1 治療前后PANSS和PSP評分比較

依據(jù)基因檢測結(jié)果調(diào)整藥物治療4～16周PANSS評分均有降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；PSP評分均上升，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表1。

表1 100例患者治療前后PANSS和PSP評分比較（分，）

表1 100例患者治療前后PANSS和PSP評分比較（分，）

注：治療4、8、12、16周PANSS評分與治療前比較，t＝14.051、19.473、25.275、26.871，①P＜0.001；治療4、8、12、16周PSP評分與治療前比較，t＝8.696、12.439、17.395、19.782，①P＜0.001。

時間PANSS評分PSP評分治療前62.93±5.5530.14±4.26治療4周59.62±6.29①35.94±8.30①治療8周54.83±7.37①44.90±13.36①治療12周49.34±7.93①54.13±15.38①治療16周44.68±8.73①60.28±16.74①F值602.153257.585 P值＜0.001＜0.001

2.2.2 治療后8～16周GGI與治療后4周比較

治療8～16周臨床療效均優(yōu)于治療4周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表2。

表2 100例患者治療后8～16周GGI與治療后4周比較（例）

2.3 治療前后威斯康星卡片分類測驗評分比較

治療4～16周，正確應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)均有上升，錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)均下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表3。

表3 100例患者治療前后威斯康星卡片分類測驗評分比較（分，）

表3 100例患者治療前后威斯康星卡片分類測驗評分比較（分，）

注：治療4周分別與治療前比較，t＝15.547、22.719、17.642、20.097，①P＜0.001；治療8周分別與治療前比較，t＝17.908、21.865、12.249、21.553，②P＜0.001；治療12周分別與治療前比較，t＝17.633、18.254、5.426、20.042，③P＜0.001；治療16周分別與治療前比較，t＝21.707、21.460、11.423、21.888，④P＜0.001。

時間正確應(yīng)答數(shù)錯誤應(yīng)答數(shù)持續(xù)性應(yīng)答數(shù)持續(xù)性錯誤數(shù)治療前39.40±3.7779.53±3.0835.59±4.4459.53±2.87治療4周41.97±4.18①76.85±3.10①37.50±3.98①56.97±3.19①治療8周44.72±4.70②74.79±3.34②38.29±4.81②55.11±3.64②治療12周45.88±5.17③72.99±4.63③38.28±6.20③53.88±4.31③治療16周48.16±5.35④71.75±4.10④39.81±5.64④52.31±4.59④F值318.775254.90137.545314.776 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 藥物不良反應(yīng)比較

治療16周TESS評定與治療4周比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。但治療16周的血常規(guī)、心電圖、腦電圖、肝功能和腎功能異常檢查與治療前比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 100例患者治療16周TESS與治療4周比較（例）

3 討論

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性疾病，多種因素包括男性、陽性家族史、陰性癥狀為主、起病年齡早、未治期長、治療依從性差等易導(dǎo)致患者發(fā)展成難治性，難治性精神分裂癥具有病程長、治愈率低、疾病進(jìn)展緩慢、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)[5]。當(dāng)前難治性精神分裂癥的治療主要以抗精神病藥物為主，其鎮(zhèn)靜作用明顯，毒副作用也十分突出，如肝、腎損傷與不良反應(yīng)等，使患者服藥依從性逐漸降低[6-7]。藥物治療存在很大的個體差異，遺傳因素，即基因多態(tài)性是引起藥物效應(yīng)個體差異最為嚴(yán)重的因素之一[8]。抗精神病藥療效、不良反應(yīng)、有效治療劑量等與藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及靶基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)[9]。隨著藥物基因組學(xué)研究的深入，利用基因檢測指導(dǎo)抗精神病藥物的臨床治療成為一種新的手段，為難治性精神分裂癥患者的治療帶來希望[10]。

許多抗精神病藥物的臨床效果不佳，與藥物作用靶點(diǎn)不同和藥物代謝差異易發(fā)生的不良反應(yīng)有關(guān)，結(jié)合美國食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）公布的藥物基因標(biāo)記物注釋，確定多巴胺受體D2（dopamine receptor D2，DRD2）、多巴胺受體D3（dopamine receptor D3，DRD3）、5-羥色胺受體1A（serotonin-1A receptors，5-HTR1A）、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）、G-蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子-4（regulator of G-Protein signaling，RGS-4）、錨蛋白重復(fù)和激酶域1基因（位于DRD2受體附近）（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）以及ATP結(jié)合盒家族B運(yùn)載體1基因（ATP-binding cassette sub-family bmember1，ABCB1）等方面檢測入組患者所攜帶的基因型并對應(yīng)了解16種抗精神病藥的各自應(yīng)答情況；藥物代謝方面，主要從細(xì)胞色素P450同工酶1A2（cytchrome P450 protein-1A2，CYP1A2）、細(xì)胞色素P450同工酶3A4（cytchrome P450 protein-3A4，CYP3A4）、細(xì)胞色素P450同工酶（cytchrome P450 protein-2D6，CYP2D6），黑色皮質(zhì)素受體-4（melanocortin-4 receptor，MC4R），5-羥色胺受體（serotonin-2c receptors，5-HTR2C）等方面檢測入組患者所攜帶的等位基因和基因型，結(jié)合FDA公布的藥物基因標(biāo)記物注釋及已有的文獻(xiàn)研究結(jié)果，確定攜帶不同等位基因和基因型的患者對16種抗精神病藥的代謝情況及不良反應(yīng)情況[11]。

通過對患者進(jìn)行基因檢測，分析和權(quán)衡基因檢測結(jié)果，確定使用藥物代謝速率正常，應(yīng)答率最佳，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險較低的抗精神病藥治療。本研究中治療后的PANSS、CGI、PSP及威斯康星卡片分類測驗優(yōu)于治療前（P＜0.001），與彭焱等[12]報道的結(jié)果相一致。眾所周知，藥物治療效果的好壞與藥物代謝和應(yīng)答有關(guān)，在藥物代謝相關(guān)途徑中的細(xì)胞色素P450酶系（cytchrome P450 protein，CYP450）是最主要的藥物代謝酶，CYP450的多種同工酶參與了精神科藥物的代謝，在個體和種族間存在較大差異，基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性不同，通過基因檢測，能避免選擇參與代謝的超快代謝型酶的藥物，從而保證血藥濃度在治療窗口內(nèi)的藥物優(yōu)先使用，同時通過基因檢測，能選出應(yīng)答最佳的藥物，故患者的陽性、陰性癥狀恢復(fù)快，臨床療效、社會功能、認(rèn)知功能恢復(fù)就好[13]。

在所有精神分裂癥患者中，不能完全遵照醫(yī)囑用藥的比例為20%～60%，其中，藥物不良反應(yīng)是導(dǎo)致依從性較差的重要因素，治療依從性差也會導(dǎo)致精神分裂難治[14-15]。PHILLIPS等[16]研究發(fā)現(xiàn)在引起不良反應(yīng)的27種藥物中近60%的藥物是由至少1種呈多態(tài)性的藥物代謝酶所代謝，且引起不良反應(yīng)的為代謝酶活性下降及失活的慢代謝型患者，說明藥物不良反應(yīng)確實(shí)與藥物代謝酶基因多態(tài)性有一定的關(guān)聯(lián)。所以，在對精神分裂癥患者治療過程中開展藥物基因檢測，對于患者的精準(zhǔn)化藥物治療具有重大的意義。本研究中，TESS評定與治療4周時比較，主要考慮有些患者剛開始治療時未服藥物，結(jié)果顯示治療16周時TESS評定與治療4周比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。但治療16周的血常規(guī)、心電圖、腦電圖、肝功能和腎功能異常檢查與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這可能與TESS量表評定者的判定差別有關(guān)。不良反應(yīng)情況與蘭吳沅等[17]藥物基因組學(xué)檢測在難治性精神分裂癥患者中的臨床研究和劉吳斯博[18]在基于基因檢測的精神分裂癥個體化藥物治療的臨床研究中不良反應(yīng)發(fā)生率低相一致，主要是通過基因檢測，避免選擇代謝酶活性下降及失活的慢代謝型的藥物，不會出現(xiàn)超高的血藥濃度，從而降低了藥物對軀體的損害程度。此文的研究結(jié)果為《中國精神分裂癥防治指南》[19]中關(guān)于難治性精神分裂癥患者精準(zhǔn)治療的后期標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒內(nèi)容。

綜上所述，難治性精神分裂癥患者并非不可治，在治療前能借助基因檢測，選擇藥物正常代謝型、應(yīng)答最佳、發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險較低的藥物，能夠使患者治療更為個體化、精準(zhǔn)化，能最大限度提高患者臨床療效和治療依從性。