劉克偉 鮑麗靜 蔣豐娟 林加湘 張鵬飛 孫樂

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，目前我國發(fā)現(xiàn)的胃癌約90%，屬于進(jìn)展期胃癌，其5年生存率較低，對(duì)人民健康產(chǎn)生了嚴(yán)重威脅，其中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）、脈管生成是進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后不佳的重要危險(xiǎn)因素[1-2]。胃早癌系癌組織浸潤到黏膜下層，而不管其大小及有無LNM。胃早癌的預(yù)后遠(yuǎn)好于中、晚期胃癌，其5年生存率＞90%[3]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展，尤其是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）技術(shù)發(fā)展，使胃早癌治愈率明顯提高，因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，目前已成為治療主要手段。但有研究表明胃早癌總體的LNM為12.3%，即使完全符合ESD治療指征的胃早癌患者中，仍存在3.0%的LNM[3]。提示胃早癌淋巴轉(zhuǎn)移術(shù)前評(píng)估仍是臨床中難點(diǎn)。脈管浸潤是指以淋巴管和（或）血管內(nèi)有腫瘤栓子形成或管腔與腫瘤栓子相連或內(nèi)皮細(xì)胞包繞腫瘤細(xì)胞為特征的一種病理表現(xiàn)，已被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的重要途徑。據(jù)報(bào)道，脈管浸潤是胃癌患者LNM的最大危險(xiǎn)因素[4]。目前對(duì)胃早期腫瘤脈管侵犯相關(guān)因素研究較少，本研究旨在通過對(duì)江蘇省揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院胃早癌ESD手術(shù)患者臨床內(nèi)鏡及病理資料進(jìn)行分析，探討與胃早癌脈管侵犯相關(guān)因素?！吨袊赴┖Y查與早診早治指南（2022，北京）》[5]將胃癌高發(fā)區(qū)、Hp感染、胃癌前病變、胃癌家族史、是否存在高鹽飲食、腌制飲食、吸煙、重度飲酒等列為胃癌高危因素，本研究希望對(duì)《中國胃癌篩查與早診早治指南（2022，北京）》有一定補(bǔ)充意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析江蘇省揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院2018年1月—2023年6月收治的65例胃早癌ESD患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理檢查確診為胃早癌。（2）臨床資料完整。（3）隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）進(jìn)展期胃癌。（2）新輔助治療史。（3）臨床病理資料不完整。（4）合并其他惡性腫瘤。（5）殘胃癌。（6）復(fù)發(fā)癌。（7）特殊類型胃腫瘤，如間質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、淋巴瘤等。依據(jù)ESD術(shù)后病理標(biāo)本結(jié)果，分為脈管侵犯組31例與非脈管侵犯組34例。脈管侵犯組男性20例，女性11例；平均年齡（42.75±12.45）歲。非脈管侵犯組男性22例，女性12例；平均年齡（46.28±14.76）歲。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

整理患者資料，包括病灶大小、病灶形態(tài)、有無合并潰瘍、病灶位置、是否萎縮背景、Hp感染（helicobacter pylori infection，Hp）、血清癌胚抗原（a carcinoma embryonic antigen，CEA）水平、病理分型、Kit-67指數(shù)及浸潤深度[腫瘤侵犯固有層、黏膜肌層為T1a（tumour infiltration depth 1a，T1a）期，侵犯黏膜下層為T1b（tumour infiltration depth 1b，T1b）期]，建立數(shù)據(jù)庫。logistic單因素分析統(tǒng)計(jì)各因素對(duì)脈管侵犯的影響，對(duì)相關(guān)單因素結(jié)果進(jìn)行多因素logistic分析，探討與脈管侵犯獨(dú)立相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。二元分類資料統(tǒng)計(jì)采用logistic單因素分析及多因素回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 脈管侵犯組與非脈管侵犯組各相關(guān)因素比較

2組病灶大小、潰瘍、病理分型、病理Kit-67指數(shù)及浸潤深度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而2組病灶形態(tài)、位置、萎縮背景、HP感染及血清CEA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 脈管侵犯組與非脈管侵犯組各相關(guān)因素比較（例）

2.2 胃早癌脈管侵犯的logistic單因素回歸分析

差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入logistic單因素回歸分析，因素賦值表見表2。分析顯示，病灶＞2 cm（OR＝4.959，95%CI1.490～16.500）、合并潰瘍（OR＝3.667，95%CI1.429～21.950）、Kit-67指數(shù)＞30%（OR＝9.601，95%CI2.530～36.373）、病理分化差（OR＝6.440，95%CI1.822～22.760）及浸潤深度T1b（OR＝6.301，95%CI1.913～20.802）對(duì)胃早癌脈管侵犯有影響（P＜0.05）。見表3。

表2 各相關(guān)變量賦值表

表3 胃早癌脈管侵犯的logistic單因素回歸分析

2.3 單因素分析結(jié)果森林圖比較

病灶＞2 cm、合并潰瘍、Kit-67指數(shù)＞30%、病理分化差及浸潤深度T1b與脈管轉(zhuǎn)移有相關(guān)性（P＜0.05）。見圖1。

圖1 胃早癌脈管侵犯相關(guān)因素分析森林圖

2.4 胃早癌脈管侵犯的logistic多因素回歸分析

進(jìn)一步選擇病灶大小、潰瘍、病理Kit-67指數(shù)、病理分型、浸潤深度作為變量，進(jìn)行l(wèi)ogsitic多因素逐步回歸分析，結(jié)果顯示，Kit-67指數(shù)＞30%是脈管侵犯的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR＝9.600，95%CI2.530～36.373）。見表4。

表4 胃早癌脈管侵犯的logistic多因素回歸分析

3 討論

胃早癌是腫瘤發(fā)展早期形態(tài)，因其處于發(fā)病初期階段，是對(duì)腫瘤進(jìn)行根治性治療關(guān)鍵時(shí)期，既往認(rèn)為胃早癌轉(zhuǎn)移率比較低，但目前研究發(fā)現(xiàn)，即使早癌仍有較高淋巴轉(zhuǎn)移率。CHEN等[6]研究發(fā)現(xiàn)，胃早癌發(fā)生轉(zhuǎn)移率仍較高，16.7%的胃早癌患者發(fā)生LNM，其中8.7%發(fā)生在黏膜，24.6%發(fā)生在黏膜下胃癌。脈管浸潤是指以淋巴管和（或）血管內(nèi)有腫瘤栓子形成或管腔與腫瘤栓子相連或內(nèi)皮細(xì)胞包繞腫瘤細(xì)胞為特征的一種病理表現(xiàn)，已被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的重要途徑。脈管浸潤是胃癌患者LNM的最大危險(xiǎn)因素，研究表明，胃癌患者的生存率與脈管浸潤有關(guān)，且脈管浸潤是胃早癌發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一[7]。ESD常作為胃早癌治療的一線方法，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少，且5年生存率可達(dá)90%，已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用[8]。大量的研究表明，ESD是沒有LNM胃早癌的最佳治療選擇，但內(nèi)鏡下治療胃癌存在局限性，其無法進(jìn)行胃周圍可能存在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)清掃，這就大大增加了術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。故對(duì)術(shù)前是否存在LNM高危因素評(píng)估，對(duì)治療愈后有重要影響。目前,尚沒有術(shù)前診斷是否存在LNM的最佳方法方面的共識(shí)。KIM等[9]研究發(fā)現(xiàn)，53.4%（31/58）的胃早癌LNM（+）患者存在脈管浸潤，脈管浸潤是LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，胃早癌脈管浸潤率為8.0%～14.4%，并且隨著胃癌浸潤深度增加，脈管浸潤率也逐漸增加，這可能與黏膜下層淋巴管較黏膜層豐富，LNM后腫瘤細(xì)胞多浸潤至黏膜下層有關(guān)[10-11]。所以脈管浸潤與胃癌發(fā)生血行轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。對(duì)脈管侵犯相關(guān)因素的研究對(duì)術(shù)前評(píng)估有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，病灶＞2 cm（OR＝4.959，95%CI1.490～16.500）、合并潰瘍（OR＝3.667，95%CI 1.429～21.950）、Kit-67指數(shù)＞30%（OR＝9.601，95%CI2.530～36.373）、病理分化差（OR＝6.440，95%CI1.822～22.760）及浸潤深度T1b（OR＝6.301，95%CI1.913～20.802）對(duì)胃早癌脈管侵犯有影響（P＜0.05）。本研究與顧正忠[12]研究一致，其在研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)癌灶位置與脈管浸潤的發(fā)生無明顯相關(guān)性（34.6%vs. 19.7%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而腫較大的腫瘤長徑（65.4%vs. 51.3%）和未分化的腫瘤組織學(xué)類型（83.3%vs. 64.5%）更容易出現(xiàn)脈管浸潤的發(fā)生，其研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤深度是胃癌發(fā)生脈管浸潤的最重要危險(xiǎn)因素（OR＝2.86，95%CI2.052～3.961），與本研究大致稍不同，可能與本研究病例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)。而CHU等[13]報(bào)道了腫瘤最長徑＞2 cm的病灶有著更高的LNM風(fēng)險(xiǎn)。郝炳章等[14]研究顯示，有LNM、腫瘤分化程度為低分化、腫瘤浸潤深度為黏膜下層、腫瘤大體分型為潰瘍型的胃早癌患者脈管浸潤占比更高，說明LNM情況、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度、腫瘤大體分型均可能與胃早癌患者發(fā)生脈管浸潤有關(guān)，兩者研究基本一致。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤合并潰瘍是脈管轉(zhuǎn)移高危因素，其機(jī)制考慮與潰瘍發(fā)生系黏膜下破壞有關(guān)。但白斌等[15]研究發(fā)現(xiàn)，家族史、病理分型、浸潤深度、脈管浸潤、腫瘤直徑影響老年胃早癌LNM（P＜0.05）；而性別、年齡、糖尿病史、腫瘤位置、是否合并潰瘍均與老年胃早癌LNM及脈管侵犯無關(guān)（P＞0.05）。Kit-67是細(xì)胞核相關(guān)抗原，臨床利用Kit-67指數(shù)來檢測腫瘤細(xì)胞增殖情況，對(duì)協(xié)助診斷、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后具有重要的意義。Kit-67指數(shù)對(duì)許多惡性腫瘤的預(yù)后研究表明，軟組織腫瘤、卵巢腫瘤、乳腺癌和腦膜瘤中Kit-67表達(dá)與疾病的預(yù)后密切相關(guān)，陽性率越高，預(yù)后越差。Kit-67作為細(xì)胞增殖活性的標(biāo)志物，與腫瘤的增殖和分化能力也密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，Kit-67指數(shù)＞30%對(duì)預(yù)測脈管侵犯有重要意義，logsitic多因素回歸分析提示其系早期腫瘤脈管侵犯的獨(dú)立高危因素。

綜上所述，病灶＞2 cm、合并潰瘍、Kit-67指數(shù)＞30%、病理分化差及浸潤深度T2與早癌脈管侵犯密切相關(guān)，其中Kit-67指數(shù)系腫瘤脈管侵犯的獨(dú)立高危因素。本研究存在一定局限性：（1）樣本量較小，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分層分析。（2）本研究未對(duì)病灶進(jìn)行超聲及放大內(nèi)鏡檢查，今后將對(duì)該類患者進(jìn)行更深入研究。（3）Kit-67指數(shù)與胃早癌的病理分型、腫瘤分期是否相關(guān)，需進(jìn)一步積累大量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。