張健男，王 泊，謝建軍，李 琳，杜瑞琴，李全民

（1.河北省三河燕郊福合第一醫(yī)院內(nèi)科，河北 三河 065201；2.火箭軍特色醫(yī)學中心臨床部，北京 100086）

系統(tǒng)性硬化癥(Systemic Sclerosis，SSc)是一種復雜的、多器官受累的自身免疫性疾病。SSc 患者肺纖維化發(fā)生率為80%；25%～30%會進展為間質(zhì)性肺疾?。↖nterstitial Lung Disease，ILD）。系統(tǒng)性硬化癥相關間質(zhì)性肺?。⊿ystemic Sclerosis Associated Interstitial Lung Disease, SSc-ILD）可導致呼吸衰竭或肺動脈高壓，占所有與SSc 相關死亡率的35%[1]。SSc-ILD 的發(fā)病機制涉及肺泡細胞損傷、間充質(zhì)細胞活化以及肺泡上皮和血管內(nèi)皮細胞的生物學功能改變等。肺功能檢查（Pulmonary Function Test ，PFT）和高分辨率CT（HRCT）掃描是篩查SSc 肺部受累和監(jiān)測疾病進展的有效工具[2]?；虮磉_譜研究和自身抗體譜檢測為SSc-ILD 潛在致病機制提供了新的見解?，F(xiàn)將近年來有關SSc-ILD 的發(fā)病機制、發(fā)病的風險因素、病情判斷及臨床評價方面的研究進展予以綜述。

1 SSc-ILD 的發(fā)病機制

目前，SSc-ILD 的發(fā)病機制尚不明確。SSc-ILD 可能與先天性和獲得性免疫、炎癥及纖維化之間復雜的相互作用有關。SSc-ILD 的發(fā)病涉及多種細胞類型之間的相互作用，與肺泡上皮、成纖維細胞或結(jié)締組織基質(zhì)失調(diào)，以及遺傳偏好、全身或肺部免疫失調(diào)有關。研究發(fā)現(xiàn)，大量炎癥細胞進入肺間質(zhì)和肺泡是SSc-ILD 的早期特征。其中，肺泡上皮細胞損傷發(fā)生最早。部分肺泡上皮細胞會出現(xiàn)凋亡及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而上皮細胞損傷的嚴重程度是肺病進展的主要決定因素。反復的血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損傷，導致先天性和獲得性免疫系統(tǒng)激活、成纖維細胞募集并向肌成纖維細胞表型分化，伴有富含膠原的細胞外基質(zhì)積累和纖維化發(fā)展。經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的肺泡細胞表現(xiàn)出明顯的形態(tài)學和生物學功能變化，如細胞極性喪失、遷移能力增強、細胞外基質(zhì)成分產(chǎn)生增加和抗凋亡能力增強等[3]。

研究表明，吸入99mTc-DTPA 的清除率和血清IL-6水平是肺泡上皮細胞損傷的標志物，可預測SSc-ILD 病情的嚴重程度。對具有SSc 特征的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，氣管內(nèi)滴注低度酸性無緩沖生理鹽水可導致肺損傷和纖維化，與肺泡上皮細胞的損傷有關。同時，Ⅱ型肺泡細胞增殖和持續(xù)存在肌成纖維細胞損傷也可影響肺間質(zhì)纖維化的進展[4]。另外，炎癥和上皮細胞損傷導致間質(zhì)性肺成纖維細胞活化，通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming Growth Factor-β,TGF-β)依賴性途徑和炎癥介質(zhì)，進一步激活肺成纖維細胞。后者調(diào)節(jié)和控制其他細胞的代謝過程，促進受損肺組織中形成促纖維化微環(huán)境，并從肺組織中激活和募集活性TGF-β 配體[5]。因此，感染、環(huán)境或化學刺激導致上皮細胞損傷和炎癥反應，在發(fā)起、擴大及維持SSc-ILD 的病理生理過程中起重要作用。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，活化的成纖維細胞和肌成纖維細胞是肺纖維化的關鍵效應細胞，可使細胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生明顯增加，并與SSc-ILD 進展相關。肌成纖維細胞是受累肺組織中持續(xù)存在的關鍵促纖維化細胞，可能決定肺組織纖維化反應的模式和類型。肌成纖維細胞通過基質(zhì)細胞蛋白(如整合素和微纖維)以及可溶性因子(如結(jié)締組織生長因子)與細胞外基質(zhì)的相互作用驅(qū)動了纖維化過程。肺組織不可逆結(jié)構(gòu)破壞的程度決定了肺部疾病的進展或可逆性。對肺移植實驗標本和肺損傷動物模型研究證實，這些細胞可能來源于固有間質(zhì)性成纖維細胞或受損肺組織的循環(huán)前體細胞[6]。除了SSc-ILD 的初始炎癥、損傷及纖維化的肺微環(huán)境外，須考慮SSc 發(fā)病的內(nèi)在差異，即由標志性自身抗體分類的SSc 亞型。有研究發(fā)現(xiàn)，抗U11/U12 或抗Th/to 與SSc-ILD 的高患病率相關。SSc-ILD 交替激活的巨噬細胞和肺T 細胞的克隆性受限，可能提示存在免疫系統(tǒng)的抗原驅(qū)動[7]。但先天性和適應性免疫系統(tǒng)對SSc-ILD 所起的作用尚不明確。

近年來，基因表達譜研究為SSc-ILD 潛在的致病分子機制提供了新的見解。對早期和晚期SSc-ILD 支氣管肺泡灌洗液和肺組織基因表達的研究表明，巨噬細胞遷移和活化有關標志物的表達出現(xiàn)異常，TGF-β 和干擾素調(diào)節(jié)基因表達上調(diào)?；蚪M關聯(lián)研究和蛋白組分析發(fā)現(xiàn)，CXCL4 基因在某些SSc 患者中高水平和差異表達，血清CXCL4 水平與肺纖維化相關；而IRAK-1、RF-5、NLRP1 等基因的多態(tài)性則可預測肺纖維化的嚴重程度[8]。這些遺傳和分子機制研究可能有利于確立獨特的血清生物標志物，用于開發(fā)SSc-ILD 患者適宜的安全和靶向療法。

2 SSc-ILD 發(fā)病的風險因素

SSc 患者中與ILD 相關的風險因素包括彌漫性皮膚型SSc、男性、存在抗拓撲異構(gòu)酶I 抗體（Anti-Topoisomerase I Autoantibodies，ATA）等。根據(jù)皮膚受累情況不同，SSc 可分為局限性硬皮病和彌漫性硬皮病。彌漫性硬皮病SSc-ILD 的患病率高于局限性硬皮病（53%對35%），但差異無統(tǒng)計學意義。SSc 體內(nèi)存在多種自身抗體異常，在SSc-ILD 發(fā)病過程中，可對自身抗體表征進行臨床檢測[9]。研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體譜與SSc-ILD之間的關聯(lián)性更大，是ILD 的有效預測因子。SSC-ILD在ATA 陽性患者中最為常見，超過85%的患者有肺纖維化傾向。ATA 滴度與SSc 和SSc-ILD 疾病的嚴重程度和活動性相關。特異性ATA 陽性是用于評估SSc 肺受累的強有力論據(jù)。與之相反，在20%～30%的SSc 患者中，抗著絲粒抗體（Anti-Centromere Antibody，ACA）陽性者SSc-ILD 的患病率明顯降低。ACA 陽性與局限性硬皮病和肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PH）風險增加相關，ACA 陽性者生存率明顯增加[10]。由于SSc患者可檢測到多種自身抗體異常，其他抗體與SSc-ILD發(fā)病的相關性尚未得到證實。

遺傳因素也增大了SSc-ILD 的發(fā)病風險。多種環(huán)境因素與遺傳基因型相互作用，產(chǎn)生SSc 獨特的臨床表型。遺傳傾向的證據(jù)包括家族中相同病例增多，家族成員自身抗體陽性率和其他風濕性疾病的患病率增加以及特定自身抗體的家族遺傳。全基因組篩選顯示，SSc 與不同染色體區(qū)域的多個微衛(wèi)星標記相關，候選區(qū)域包括MHC、原纖維蛋白1 基因（15q）、拓撲異構(gòu)酶1 基因（染色體20q）和SPARC 基因。另外，CD226 基因中的rs763361 單核苷酸多態(tài)性參與T 細胞的黏附和共刺激，與彌漫性硬皮病、ATA 陽性和SSc-ILD 相關[5]。而且，相同的rs763361也涉及其他自身免疫性疾病（1型糖尿病、多發(fā)性硬化和類風濕性關節(jié)炎）的發(fā)病過程，提示這些疾病具有共同的自身免疫易感基因。在全基因組關聯(lián)研究和亞表型分析中，其他觀察到的異常基因包括，人白細胞抗原Ⅱ類等位基因、表面活性蛋白B 基因、IL-6 基因等，均可能增加SSc-ILD 的發(fā)病風險。對SSc 特殊遺傳基因的檢測有利于早期發(fā)現(xiàn)有遺傳傾向的患者，對SSc-ILD 的發(fā)病風險作出預測[10]。

3 SSc-ILD 的臨床評價

所有SSc-ILD 疑似患者均應接受全面的臨床評估，包括呼吸道癥狀、胸部影像學檢查和肺功能檢查等，以確保早期診斷及對病情發(fā)展進行預測。勞力性呼吸困難是SSc-ILD 患者典型的臨床特征，六分鐘步行測試可用于評估呼吸困難的嚴重程度。運動耐量降低可因吸煙、疲勞及急性或亞急性感染等非特異性誘因加重。也可能與多重混雜因素存在有關。如SSc 累及肌肉骨骼、肺血管（合并PH）及硬皮病心臟受累等。因此，需對呼吸困難的相關病因進行鑒別分析。由于并非所有患者都有呼吸道癥狀，所以僅僅根據(jù)勞力性呼吸困難及其嚴重程度尚不能對SSc-ILD 的病情進行可靠評估[11]。

在SSc 病程早期發(fā)生ILD 的風險最大，在SSc 診斷后的最初3 年內(nèi)，每4 ～6 個月進行一次PFT 可確保早期發(fā)現(xiàn)并監(jiān)測病情進展。SSc-ILD 患者的肺功能通常表現(xiàn)為限制性，用力肺活量和肺一氧化碳彌散量（Diffusion Lung of Carbonic Oxide，DLCO）降低。HRCT 是識別SSc-ILD 的可靠手段，具有較高的敏感性和特異性。HRCT 可早期發(fā)現(xiàn)無進展的亞臨床病變及評估疾病的嚴重程度。在綜合臨床癥狀、體征、胸片或肺功能檢查異常的基礎上，對高風險（如ATA 陽性SSc）患者，推薦進行HRCT 檢查，以明確有無SSc-ILD。有學者對200多例SSc-ILD 患者的HRCT 對比發(fā)現(xiàn)，超過40%的病例存在輕微的肺間質(zhì)異常[12]。HRCT 發(fā)現(xiàn)的廣泛磨玻璃影表明可逆性炎性細胞浸潤，提示需給予抗炎或免疫抑制治療。HRCT 可明確有無纖維化病變，通常表現(xiàn)為細網(wǎng)狀、粗網(wǎng)狀及蜂窩狀改變。細微小葉纖維化也可看到磨玻璃影，常見于纖維化型非特異性間質(zhì)肺炎（Non-Specific Interstitial Pneumonia，NSIP ）。更細微的小葉內(nèi)纖維化，可因炎性細胞浸潤而與磨玻璃影無法區(qū)分。由于氣道纖維化牽拉可引起支氣管擴張，混合細網(wǎng)狀異常表明磨玻璃影不可逆的可能性明顯增加。肺部病變以纖維化異常為主時，提示存在疾病進展。若發(fā)現(xiàn)與纖維化網(wǎng)狀異常相混合的明顯實變陰影，提示可能為重疊綜合征。HRCT也可對SSc患者合并的其他肺部疾病進行鑒別，包括PH、吸煙相關肺氣腫或藥物誘導的間質(zhì)性肺病等[13]。

準確預測SSc-ILD 的疾病進展，便于進行有效干預。在間質(zhì)性肺病，PFT 比臨床癥狀或普通胸片能更準確反映病變的嚴重程度。DLCO 低于預測值的40%及用力肺活量低于60%時，患者的死亡率顯著增加。DLCO水平比肺容量能更準確反映HRCT 體現(xiàn)的疾病嚴重程度，可反映形態(tài)學異常有關的肺功能變化[13]。但需考慮是否存在PH 或與吸煙有關的肺損傷。有臨床癥狀及HRCT 發(fā)現(xiàn)明顯病變的SSc-ILD 患者，DLCO 水平降低60%～70%可預測病情存在顯著進展。需要注意，與SSc-ILD 嚴重程度不成比例的低氧血癥應排除是否存在PH。當HRCT 發(fā)現(xiàn)肺部病變累及總肺容積的20%，用力肺活量低于閾值70%時，提示疾病進展和死亡率明顯增加。雖然DLCO 水平與SSc-ILD 的病變嚴重程度相關性更強，但HRCT 在病情判斷中仍具有核心作用[13]。因此，SSc-ILD 嚴重程度的評估應該是多學科的，需要整合PFT、臨床癥狀和HRCT 結(jié)果，進行綜合判斷。

綜上所述，HRCT 等多項敏感篩查技術有利于大多數(shù)SSc 患者在疾病早期發(fā)現(xiàn)ILD。個體患者的最佳管理和預后風險取決于臨床、血清學、放射學、分子和遺傳因素的綜合評估，這些因素單獨或共同增加SSC-ILD 的進展風險。應協(xié)調(diào)功能和形態(tài)學嚴重程度的評價結(jié)果，提高臨床治療決策的準確性，以改善SSC-ILD 預后。