蘇敏 奎翔 華結(jié) 王天云 徐勝男 王燕

淋巴上皮瘤樣癌(ly mphoepithelio ma-like carcino ma,LELC)是一種低分化或未分化的惡性腫瘤,泌尿系統(tǒng)的LELC很少見,其中以膀胱淋巴上皮瘤樣癌(ly mphoepithelio ma-like carcino ma of the bladder,LELCB)較多,少數(shù)發(fā)生于前列腺、腎盂、輸尿管或尿道?，F(xiàn)將本院收治的2例泌尿系統(tǒng)LELC組織學(xué)形態(tài)及免疫組化特點(diǎn)進(jìn)行報(bào)道。

病例1,女,77歲,于2022年2月因“無明顯誘因出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛,伴肉眼血尿,尿色呈深茶色1月余”入院。泌尿系統(tǒng)彩超檢查后提示:膀胱占位。盆腔MRI檢查示:膀胱后壁及下壁占位,考慮膀胱癌(圖1 A)。泌尿系統(tǒng)CT 平掃提示:膀胱內(nèi)稍高密度腫塊,多系膀胱癌(圖1B)。手術(shù)方式:腹腔鏡下膀胱根治切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病檢:全切膀胱大小8.0 c m×6.0 c m×3.0 c m,于膀胱腔內(nèi)見一大小3.5 c m×2.5 c m×2.0 c m 的隆起腫塊,切面灰白質(zhì)韌。鏡下可見腫瘤細(xì)胞呈島狀、巢狀排列,間質(zhì)中較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(圖1C)。瘤細(xì)胞侵犯膀胱肌層(圖1D),可見明顯鱗狀分化區(qū)域(圖1E),腫瘤分期p T2a。免 疫 組 化:瘤 細(xì) 胞P63(圖1F)、CK7、ML H1、MSH2、MSH6、PMS2均為陽性,Syn、Cg A、CD56、GATA-3、SMA、S-100和P53均為陰性,Ki-67陽性率約90%。病理診斷:惡性腫瘤,高級別尿路上皮癌變異亞型,LELC 微衛(wèi)星穩(wěn)定型(microstaellite stable,MSS),LELC 伴鱗狀分化混合型,以LELC為主,未見脈管及神經(jīng)累及?；颊咝g(shù)后隨訪6個(gè)月,未發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

圖1 病例1患者的影像學(xué)圖片和免疫組化圖片

病例2,女,68歲,于2021年3月因“無明顯誘因出現(xiàn)間歇性肉眼血尿,隨著時(shí)間延長尿色逐漸加深并且尿中含少量血凝塊及腐肉樣組織”入院。行相關(guān)影像學(xué)檢查示:“腎盂占位性病變”(圖2A)。手術(shù)方式:腹腔鏡下單側(cè)腎輸尿管切除術(shù)。術(shù)后病檢:全切腎臟大小9.0 c m×5.0 c m×3.0 c m,于腎盂處見一大小5.0 c m×3.5 c m 的灰白色質(zhì)韌腫塊。鏡下腫瘤組織分界不清,核呈空泡狀,腫瘤細(xì)胞侵犯腎盂肌層(圖2B),腫 瘤 分 期p T2。細(xì) 胞CK7、AE1/AE3、P16、P53、ML H1、MSH2、MSH6、PMS2 均為陽性,GATA-3、CK20、syn、Cg A、CD56、PAX-8、OCT3/4、CD117均為陰性,Ki-67陽性率約90%。病理診斷:腎盂LELC MSS,未見神經(jīng)及脈管累及?；颊咝g(shù)后隨訪17個(gè)月,仍在定期化療,未發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,一般狀態(tài)良好。

圖2 病例2患者影像學(xué)圖片

討論 LELC是尿路上皮癌的一種特殊變異亞型,可與經(jīng)典的尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌混合存在[1]。LELCB由Zuker ber g等[2]于1991年首次報(bào)道,僅占所有膀胱惡性腫瘤的0.3%～1.3%,且合并鱗狀分化的混合癌較少見。而在腎盂發(fā)生的LELC 更為罕見,至今國內(nèi)外僅有30余例上尿路LELC的報(bào)道。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,除了泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)(平均年齡分別為69.03歲和68.05歲)外,LELC 主要發(fā)生在65歲以下的患者[3]。泌尿系統(tǒng)LELC 的臨床表現(xiàn)主要為間歇性無痛性血尿,確診時(shí)常常已進(jìn)展至T2～T3期。

在2016年發(fā)布的第4版WHO 泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類中,將膀胱中較少見的變異亞型歸類為伴有不同分化的浸潤性尿路上皮癌[4]。根據(jù)LELC 在腫瘤中所占的比例,可分為單純型(LELC 成分100%)、主要型(LELC成分>50%)和局灶型(LELC成分≤50%)。主要型和局灶型可與腺鱗癌或鱗癌混合存在。LELC 的預(yù)后可能與患者的病理分型有關(guān),Serrano等[5]總結(jié)了50例LELCB患者的臨床資料發(fā)現(xiàn),相對于局灶型,單純型和主要型的預(yù)后更好。這種差異的原因推測為淋巴細(xì)胞浸潤和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的抑制作用[6],以及單純型和主要型對放化療更敏感而存活率較高[7-8]。有研究顯示,與經(jīng)典的浸潤性尿路上皮癌相比,LELCB的惡性程度低且臨床預(yù)后較好,大多數(shù)情況下發(fā)生肌層浸潤,但區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見。而局灶型的生物學(xué)行為則取決于其攜帶的其他惡性腫瘤類型及其分化程度[9]。

在影像學(xué)方面,CT 無法明確診斷,MRI雖然能有效判斷腫瘤的肌層浸潤情況,但在判斷腫瘤病理類型方面存在缺陷。診斷主要依靠病理活檢及免疫組化,LELCB 常呈現(xiàn)為單發(fā)黏膜菜花狀腫物,實(shí)性,多位于膀胱后壁、頂部及三角區(qū),并表現(xiàn)為邊界清楚的結(jié)節(jié),由淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和非典型大細(xì)胞混合組成。其中,非典型大細(xì)胞有兩種生長模式,一種是常見的呈巢狀和片狀生長,另一種呈散在和簇狀分布,腫瘤細(xì)胞排列稀疏,易誤診為淋巴瘤。非典型大細(xì)胞上皮標(biāo)記物CK、CK7、P40、P63、P53和GATA-3等均陽性,而CK20常常為陰性,間質(zhì)中炎細(xì)胞表達(dá)CD3、CD20和CD38、CD138等[9]。在基因檢測方面,對LELC 患者的治療和療效評估方面有著潛在價(jià)值,目前有研究顯示程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)的表達(dá),微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài),未檢出錯(cuò)配修復(fù)相關(guān)基因突變,高腫瘤突變負(fù)荷高低與LELCB的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果密切相關(guān)[10]。本文2例患者PD-L1免疫組化檢測聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)為80%,提示患者可能預(yù)后不良,并且選擇嘗試免疫療法。

目前,泌尿系統(tǒng)LELC的治療方法多采用與該系統(tǒng)其他腫瘤相同的治療方案,對于LELCB 的手術(shù)治療方法有經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tu mor,TURBT),膀胱部分切除術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)。在順鉑的基礎(chǔ)上術(shù)后輔以全身放化療、膀胱內(nèi)灌注化療和免疫治療等[11-12]。單純型和主要型的LELCB 即使已發(fā)生肌層浸潤,預(yù)后也相對較好,治療采用TURBT,并在術(shù)后進(jìn)行膀胱灌注化療。局灶型的LELCB預(yù)后較差,采用根治性膀胱切除術(shù),術(shù)后輔以化療可以改善患者的預(yù)后[13]。對于年齡較大且患有肌層浸潤的LELCB患者,在機(jī)體可以耐受的情況下采取根治性切除術(shù)并進(jìn)行腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)清掃。對于機(jī)體不耐受的高齡患者可以采用TURBT 聯(lián)合放、化療[13]。本文2例患者均為高齡患者,且均為主要型,但病例1患者伴有鱗狀分化并且發(fā)生了肌層浸潤手術(shù)采用根治性膀胱切除術(shù),預(yù)后較好。病例2患者腫瘤也向肌層浸潤且各項(xiàng)指標(biāo)均符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的情況下采用了單側(cè)腎輸尿管切除術(shù),術(shù)后輔以放、化療,患者預(yù)后較好。對于復(fù)發(fā)的情況而言,相對于腎切除術(shù),腎輸尿管切除術(shù)對患者更為有益[14]。

綜上所述,發(fā)生在泌尿系統(tǒng)LELC 較少,目前尚無統(tǒng)一的治療方法。但通過結(jié)合組織學(xué)分型和免疫組化方法,我們可以做出正確的診斷。伴有鱗癌和腺癌成分較多的LELCB患者預(yù)后相對較差,治療應(yīng)考慮根治性切除術(shù)并進(jìn)行放化療以延長患者的生存期并控制轉(zhuǎn)移。盡管大多數(shù)研究報(bào)道的病例為單純型,伴有鱗狀分化和腺樣分化的病例較少,但是根據(jù)不同的年齡和不同的分型采用不同的手術(shù)方式還需要進(jìn)一步積累病例并不斷總結(jié)。