劉明林 封霞 陳奕心 冷興麗 王少清

基金項(xiàng)目：中關(guān)村腎病血液凈化創(chuàng)新聯(lián)盟CKD青年研究基金項(xiàng)目（NBPIA20QC0202）；四川應(yīng)用心理學(xué)研究中心項(xiàng)目（CSXL-23325）；成都市醫(yī)學(xué)科研課題（2021056）

作者單位：1成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院腎臟病科（郵編610066）；2四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院腎內(nèi)科

作者簡(jiǎn)介：劉明林（1991），男，碩士在讀，主要從事慢性腎臟病認(rèn)知功能障礙方面研究。E-mail：wj294141319@126.com

△通信作者 E-mail：wowosasa2003@163.com

摘要：目的 探討維持性血液透析（MHD）患者血漿β樣淀粉樣蛋白（Aβ）、磷酸化tau181蛋白（P-tau181）水平與認(rèn)知功能障礙（CI）的相關(guān)性。方法 122例MHD患者根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分分為CI組（MoCA評(píng)分＜26分，47例）和非CI組（MoCA評(píng)分≥26分，75例）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿Aβ、P-tau181水平，并比較2組臨床資料。Spearman分析MHD患者M(jìn)oCA評(píng)分與血漿Aβ、P-tau181水平的相關(guān)性。二元Logistic回歸分析MHD患者并發(fā)CI的影響因素。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)分析血漿Aβ、P-tau181水平診斷MHD患者并發(fā)CI的價(jià)值。結(jié)果 與非CI組比較，CI組患者高血壓比例、受教育年限和舒張壓降低，糖尿病比例、P-tau181和Aβ水平升高（P＜0.05）。MHD患者血漿Aβ、P-tau181水平與MOCA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（rs分別為-0.343，-0.402，P＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，P-tau181、Aβ升高是MHD患者并發(fā)CI的危險(xiǎn)因素。ROC曲線(xiàn)顯示，血漿Aβ、P-tau181及兩者聯(lián)合診斷MHD患者并發(fā)CI的曲線(xiàn)下面積分別為0.725、0.752、0.801，三者診斷價(jià)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 MHD患者血漿中Aβ、P-tau181水平升高與患者CI的發(fā)生相關(guān)，兩者對(duì)MHD患者并發(fā)CI具有較好的診斷價(jià)值。

關(guān)鍵詞：腎透析；連續(xù)性腎替代療法；認(rèn)知功能障礙；β-淀粉樣蛋白；磷酸化tau-181

中圖分類(lèi)號(hào)：R446.11+9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231180

Correlation between plasma Aβ and P-tau181 levels and cognitive impairment in maintenance hemodialysis patients

LIU Minglin1， 2， FENG Xia1， CHEN Yixin1， LENG Xingli1， WANG Shaoqing1△

1 Department of Nephrology， the Second Affiliated Hospital of Chengdu Medical College， Nuclear Industry 416 Hospital， Chengdu 610066， China; 2 Department of Nephrology， the People's Hospital of Deyang

△Corresponding Author E-mail： wowosasa2003@163.com

Abstract： Objective To investigate the correlation between plasma β-like amyloid （Aβ）， phosphorylated tau181 protein （P-tau181） levels and cognitive impairment （CI） in patients on maintenance hemodialysis （MHD）. Methods One hundred and twenty-two MHD patients were divided into the CI group （MoCA score<26， n=47） and the non-CI group （MoCA score≥26， n=75） according to Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA） score. Plasma Aβ and P-tau181 levels were measured using enzyme-linked immunosoradsorption assay. The clinical data were compared between the two groups of patients. Spearman's analysis was used to analyze the correlation between MoCA score and plasma Aβ and P-tau181 levels in MHD patients. Binary Logistic regression was used to analyze influencing factors of concurrent CI in MHD patients. The value of plasma Aβ， P-tau181 levels in diagnosing concurrent CI in MHD patients was analyzed by applying the receiver operating characteristic curve （ROC）. Results Compared with the non-CI group， patients in the CI group had lower proportions of hypertension， years of education and diastolic blood pressure， and higher proportions of diabetes， P-tau181 and Aβ levels （P < 0.05）. Plasma Aβ and P-tau181 levels were negatively correlated with MOCA scores in MHD patients （rs=-0.343， -0.402， respectively， P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that elevated P-tau181 and Aβ were risk factors for concurrent CI in MHD patients. ROC curves showed that the areas under the curves for plasma Aβ， P-tau181 and the combination of the two for diagnosis of concurrent CI in MHD patients were 0.725， 0.752 and 0.801， respectively. The difference in diagnostic value between the three was not statistically significant. Conclusion Elevated plasma levels of Aβ and P-tau181 are correlated with the occurrence of CI in MHD patients， and both have good diagnostic value for CI in patients with MHD.

Key words： renal dialysis; continuous renal replacement therapy; cognitive impairment; β-amyloid; phosphorylated tau-181

認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment，CI）是指大腦一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵功能的缺陷，包括記憶、執(zhí)行功能、注意力和語(yǔ)言流暢性等方面［1］。CI是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者常見(jiàn)的神經(jīng)并發(fā)癥之一，具有發(fā)病率高、治療困難、臨床易被忽視等特點(diǎn)。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是CKD患者終末期常見(jiàn)的腎臟替代治療方式之一。既往研究表明MHD患者CI的發(fā)生率為30%～70%［2］。MHD并發(fā)CI可導(dǎo)致患者藥物和治療依從性下降、營(yíng)養(yǎng)不良、生活質(zhì)量下降、獨(dú)立性喪失、照顧者負(fù)擔(dān)加重及過(guò)早死亡［3］。腦脊液中β淀粉樣蛋白（Aβ）42、Aβ40和磷酸化tau蛋白（P-tau蛋白）是臨床診斷阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的有效生物標(biāo)志物。基于血液的AD生物標(biāo)志物（特別是經(jīng)典的Aβ42、P-tau181和T-tau）受到了廣泛的關(guān)注。研究證實(shí)血漿生物標(biāo)志物幾乎與腦脊液生物標(biāo)志物同時(shí)顯示變化，遵循相似的軌跡［4］。在一項(xiàng)關(guān)于CKD患者的隊(duì)列研究中，CI的血漿病理蛋白（如Aβ）濃度與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)［5］，且CKD并發(fā)CI患者的Aβ濃度高于無(wú)CI者［6］。目前臨床迫切需要尋找早期鑒別終末期腎臟疾病患者是否合并CI的有效方法，基于血液標(biāo)本檢測(cè)病理蛋白診斷CI的方法具有創(chuàng)傷小、成本效益高的優(yōu)點(diǎn)。因此，本研究旨在探討血漿P-tau181、Aβ與MHD患者并發(fā)CI的關(guān)系及其診斷價(jià)值，為后續(xù)診治提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2023年1月—6月德陽(yáng)市人民醫(yī)院血液凈化中心行MHD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）正在接受規(guī)律血液透析治療，已滿(mǎn)3個(gè)月的終末期腎病患者（尿素清除指數(shù)≥1.2，尿素下降率＞65%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）影響生存期的惡性腫瘤患者。（2）既往患有腦血管疾病、心肌梗死患者。（3）癡呆患者。（4）使用苯二氮類(lèi)藥物者。（5）有精神病史，如抑郁癥或精神分裂癥。（6）有感官（視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)）或運(yùn)動(dòng)障礙，無(wú)法完成測(cè)試者。納入符合上述條件的MHD患者122例，其中男68例，女54例；年齡25～84歲，平均（52.59±13.19）歲。本研究通過(guò)德陽(yáng)市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2023-04-014-K01），并通過(guò)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心批準(zhǔn)（注冊(cè)號(hào)為ChiCTR2300070478），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集及實(shí)驗(yàn)室檢查 （1）收集患者性別、年齡、糖尿病和高血壓患病情況、受教育年限、透析齡、收縮壓、舒張壓、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。于透析前空腹抽取靜脈血13 mL，分別置于EDTA抗凝管和促凝管中，3 500 r/min離心10 min，取血清或血漿檢測(cè)以下實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血清白蛋白（ALB，溴甲酚綠法）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT，血清鐵/總鐵結(jié)合力）、血磷（P，磷鉬酸鹽法）、甲狀旁腺激素（PTH，直接化學(xué)發(fā)光法）、血紅蛋白（Hb，血細(xì)胞分析儀比色法）、鐵蛋白（膠乳免疫法）、膽固醇（TC，CHOD-PAP法）、三酰甘油（TG，酶法）、血鈣（Ca，偶氮胂Ⅲ比色法）。

1.2.2 血漿Aβ、P-tau181水平檢測(cè) 患者空腹抽取外周靜脈血3 mL，置于EDTA抗凝管，3 000 r/min離心15 min，取血漿保存于-80 ℃冰箱待測(cè)，采用Aβ、P-tau181酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（上?？祈樕锟萍加邢薰荆┻M(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)估 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）評(píng)估患者認(rèn)知功能，于血液透析前2 h內(nèi)進(jìn)行。MoCA量表包括8個(gè)項(xiàng)目，總分為0～30分。為校正受教育年限對(duì)評(píng)分結(jié)果的影響，根據(jù)受教育年限的不同，受教育年限≤9年者在總分上加2分，9年＜受教育年限≤12年者在總分上加1分；根據(jù)受教育年限校正后所得MoCA評(píng)分分為2組，MoCA評(píng)分≥26分為非CI組75例，MoCA評(píng)分＜26分為CI組47例。由接受神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)科認(rèn)知培訓(xùn)合格的1名研究生進(jìn)行測(cè)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（[x] ±s）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)。采用二元Logistic回歸分析MHD患者并發(fā)CI的影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)分析Aβ、P-tau181及Aβ+P-tau181（兩者Logistic回歸分析所得）在MHD合并CI中的診斷價(jià)值，曲線(xiàn)下面積（AUC）比較采用DeLong′s檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料的比較 與非CI組比較，CI組患者高血壓比例、受教育年限和舒張壓降低，糖尿病比例、血漿P-tau181和Aβ水平升高（P＜0.05）；2組患者性別、年齡、透析齡、收縮壓、BMI、ALB、TSAT、P、PTH、Hb、鐵蛋白、TC、TG、Ca差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 MHD患者血漿Aβ、P-tau181水平與MOCA評(píng)分的相關(guān)性分析 MHD患者血漿Aβ、P-tau181水平與MOCA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（rs分別為-0.343、-0.402，P＜0.05）。

2.3 MHD患者并發(fā)CI的影響因素分析 以MHD患者是否并發(fā)CI（是=1，否=0）為因變量，以性別（男=1，女=0）、年齡、受教育年限、透析齡、糖尿?。ㄊ?1，否=0）、高血壓（是=1，否=0）、收縮壓、舒張壓、P-tau181、Aβ為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，P-tau181、Aβ升高是MHD患者并發(fā)CI的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

2.4 血漿Aβ、P-tau181水平對(duì)MHD患者并發(fā)CI的診斷價(jià)值 ROC曲線(xiàn)顯示，血漿Aβ、P-tau181及兩者聯(lián)合診斷MHD患者并發(fā)CI的ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.725、0.752、0.801，血漿Aβ聯(lián)合血漿P-tau181對(duì)MHD患者并發(fā)CI的診斷價(jià)值與兩指標(biāo)單獨(dú)診斷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別為1.921、1.755，P＞0.05），見(jiàn)圖1、表3。

3 討論

血液透析患者普遍存在不同程度的CI，而臨床易忽視，導(dǎo)致患者預(yù)后不良［7］。因此重視MHD患者CI，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)是目前臨床工作者亟需解決的。既往常規(guī)評(píng)估認(rèn)知功能手段包括量表評(píng)估、腦脊液、影像學(xué)檢查，這需要專(zhuān)業(yè)醫(yī)生評(píng)估；這些檢查包括有創(chuàng)性的、耗時(shí)且費(fèi)用高的，因此亟待尋找便捷、費(fèi)用低的生物標(biāo)志物。

目前CKD并發(fā)CI的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其主要影響因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、受教育程度［8］等傳統(tǒng)因素，炎癥、氧化應(yīng)激、尿毒癥毒素、貧血、PTH升高等腎病相關(guān)因素，透析所致顱內(nèi)低灌注及低氧、血壓變化、腦微小梗死等因素，上述幾個(gè)因素相互作用引起腦卒中、微小血管病變，進(jìn)而導(dǎo)致CI。本研究結(jié)果顯示，與非CI組比較，CI組患者高血壓比例、受教育年限和舒張壓降低，糖尿病比例升高；上述結(jié)果與既往傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素所致CI相一致，另提示在透析特殊人群，適當(dāng)范圍的血壓升高能確保腦的灌注。

CI和AD的典型臨床特征是細(xì)胞外老年斑形成（Aβ沉積）和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT，tau蛋白磷酸化）［9］。Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中引起毒性，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，并且神經(jīng)毒性會(huì)導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化，隨后聚集形成NFT，破壞神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，損害軸突的運(yùn)輸功能，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，并導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。MHD合并CI患者存在腎病特有慢性炎癥、氧化應(yīng)激、尿毒癥毒素等危險(xiǎn)因素，血腦屏障通透性增加［10-11］，以及透析尚無(wú)法完全清除Aβ、tau蛋白，提示上述因素可能通過(guò)升高Aβ、tau蛋白水平，在MHD患者并發(fā)CI過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。既往研究表明，MHD患者血漿中Aβ40、Aβ42、Tau和P-tau181水平均高于健康對(duì)照組，提示MHD患者更容易罹患CI［12］。本研究結(jié)果顯示，CI組血漿Aβ、P-tau181水平較非CI組升高，且為MHD并發(fā)CI的危險(xiǎn)因素。分析原因如下：（1）MHD患者并發(fā)CI過(guò)程中氧化應(yīng)激發(fā)揮著重要作用，而氧化應(yīng)激與Aβ水平互為因果，形成惡性循環(huán)［13-14］。（2）腎臟與大腦存在共同血管解剖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致大腦易出現(xiàn)血管功能障礙，與尿毒癥毒素和慢性炎癥三者共同作用下可致血腦屏障通透性增加。（3）MHD患者Aβ水平較健康者升高，且透析無(wú)法清除tau蛋白［15］，兩者通過(guò)血腦屏障在相應(yīng)部位沉積，從而影響認(rèn)知功能。

Janine等［16］研究表明，基線(xiàn)高血漿Aβ水平的CKD患者認(rèn)知能力較低血漿Aβ水平患者更差，經(jīng)2年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，血漿Aβ水平高的患者認(rèn)知能力中度下降，但血漿Aβ水平低的患者認(rèn)知能力提升，提示血漿Aβ水平與認(rèn)知功能相關(guān)，可以作為預(yù)測(cè)CKD患者認(rèn)知功能的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，MHD患者中血漿Aβ、P-tau181水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示血漿Aβ、P-tau181水平可以一定程度上反映MHD患者的認(rèn)知功能。既往研究表明，輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）組患者血清Aβ1-42和P-tau181水平明顯高于對(duì)照組，且血清Aβ1-42和P-tau181水平升高是MCI的危險(xiǎn)因素，提示糖尿病患者血清Aβ1-42和P-tau181與MCI密切相關(guān)，檢測(cè)兩者水平可早期診斷及預(yù)防老年2型糖尿病患者合并認(rèn)知功能損害［17］。研究證實(shí)，在普通人群中，Aβ42、t-tau及兩者聯(lián)合對(duì)MCI具有較好的診斷價(jià)值（AUC≥0.8）［18］。有研究表明，血漿P-tau181水平變化與AD神經(jīng)退變進(jìn)展有關(guān)［19-20］，且血漿P-tau217和P-tau181水平可反映AD患者大腦的病理變化，具有良好的診斷價(jià)值［21］。本研究結(jié)果顯示，血漿Aβ、P-tau181及兩者聯(lián)合診斷MHD患者并發(fā)CI的AUC分別為0.725、0.752、0.801，提示血漿Aβ、P-tau181及兩者聯(lián)合對(duì)MHD患者并發(fā)CI均具有較好的診斷價(jià)值。

綜上所述，血漿P-tau181、Aβ水平升高是MHD患者并發(fā)CI的危險(xiǎn)因素，血漿P-tau181、Aβ可作為預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生CI的潛在指標(biāo)。但本研究存在一定局限性，如樣本量較小，缺乏縱向研究評(píng)估血漿Aβ、P-tau181在MHD患者認(rèn)知變化之間的因果聯(lián)系，故相關(guān)研究結(jié)論尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2023-08-15收稿 2023-11-06修回）

（本文編輯 陳麗潔）