王柯巖

河南省周口市婦幼保健院(周口市兒童醫(yī)院)小兒內(nèi)科 466000

急性早幼粒細胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)屬于特異基因、染色體核型改變的急性髓系白血病,占據(jù)兒童急性髓系白血病的10%左右,其臨床表現(xiàn)為出血、血細胞減少,有10%～20%的患兒死于早期出血[1]。全反式維甲酸(ATRA)可抑制APL細胞特異性分化,三氧化二砷(ATO)可誘導(dǎo)APL細胞凋亡,但單純使用ATRA治療易出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應(yīng),臨床常采用ATRA+ATO聯(lián)合治療,但接受靜脈ATO治療需較長住院時間,影響患兒生活質(zhì)量。復(fù)方黃黛片屬于砷化合物,具有益氣活血作用,可抑制白血病細胞增殖,誘導(dǎo)細胞凋亡。為提高APL患兒治療效果,本文主要對比分析ATRA+ATO、ATRA+復(fù)方黃黛片在APL患兒中的臨床療效,為APL治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2021年12月本院收治的81例APL患兒為觀察對象,隨機分為對照組40例和研究組41例。對照組:男21例、女19例,年齡2～17(9.16±2.16)歲,體質(zhì)量指數(shù)13～22(17.68±1.25)kg/m2。研究組:男26例、女15例,年齡2～16(9.03±2.27)歲,體質(zhì)量指數(shù)12～23(18.04±1.37)kg/m2。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準:符合APL診斷標準[2];首次確診;預(yù)計生存時間≥6個月;認知功能正常者;所有病例遵循知情同意原則。排除標準:合并其他白血病;對ATRA、ATO存在禁忌證者;合并其他血液系統(tǒng)疾病者;合并嚴重心、肝、腎功能障礙者;過敏體質(zhì)者。

1.3 方法 對照組予以ATRA(山東良福集團制藥有限公司,國藥準字H20083494,規(guī)格:10mg)+ATO(北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20080664,規(guī)格:5mg)治療,用法用量:第1～4周口服ATRA 25mg/(m2·d),連續(xù)服用14d,間歇14d。第5～12周靜脈滴注ATO,每次劑量為0.16mg/kg,1次/d,連續(xù)治療14d,間歇14d。研究組予以ATRA+復(fù)方黃黛片(天長億帆制藥有限公司,國藥準字Z20090788,規(guī)格:0.27g)治療,第1～4周ATRA治療方法同對照組。第5～12周口服復(fù)方黃黛片,10片/次,3次/d,連續(xù)服用14d,間歇14d。

1.4 觀察指標 (1)臨床療效[3]:顯效:臨床癥狀基本消失,早幼粒細胞≤5%,原粒細胞≤5%;有效:臨床癥狀改善,5%<早幼粒細胞≤20%,5%<原粒細胞≤20%;無效:未達到上述標準。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)比較兩組白細胞計數(shù)、早幼粒細胞比例、血液學(xué)緩解所需時間、凝血指標恢復(fù)正常所需時間。(3)比較兩組治療前后血脂代謝指標:總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)。(4)凝血功能指標:分別于治療前、治療后采集所有受試者空腹外周靜脈血6mL,用離心機離心15min(3 500r/min)分離血清后置于-80℃冰箱保存。使用HISCL-5000超敏發(fā)光免疫分析儀(日本希森美康公司)檢測凝血酶—抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復(fù)合物(PIC)水平。(6)血清微小RNA-218(miR-218)、Bim-1水平:于治療前后采用Trizol試劑(美國Invitrogen公司)分別提取兩組血清總RNA,按照反轉(zhuǎn)錄試劑盒(北京天根生化)進行反轉(zhuǎn)錄,參照熒光定量PCR試劑盒(北京天根生化)進行擴增反應(yīng),并采用2-ΔΔCt法檢測miR-218、Bim-1、mRNA水平。(7)統(tǒng)計兩組不良反應(yīng):包括胃腸道不適、維甲酸綜合征、頭暈頭痛、關(guān)節(jié)酸痛。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 對照組顯效15例、有效17例、無效8例;研究組顯效22例、有效17例、無效2例。研究組總有效率為95.12%(39/41),高于對照組的80.00%(32/40),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.278,P=0.039)。

2.2 兩組臨床指標比較 與對照組比較,研究組白細胞計數(shù)、早幼粒細胞比例降低,血液學(xué)緩解所需時間、凝血指標恢復(fù)正常所需時間縮短(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床指標比較

2.3 兩組血脂代謝指標比較 治療前兩組血脂代謝指標比較無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組TC、LDL-C、TG水平高于治療前,但研究組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組血脂代謝指標比較

2.4 兩組凝血功能比較 治療前兩組凝血功能比較無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組TAT、TM、PIC水平低于治療前,且研究組低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組凝血功能比較

2.5 兩組血清miR-218、Bim-1水平比較 治療前兩組血清miR-218、Bim-1水平比較無明顯差異(P>0.05)。治療后研究組血清miR-218水平高于對照組,Bim-1水平低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組血清miR-218、Bim-1水平比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組胃腸道不適4例、維甲酸綜合征3例、頭暈頭痛3例、關(guān)節(jié)酸痛2例;研究組胃腸道不適2例、維甲酸綜合征1例、頭暈頭痛1例、關(guān)節(jié)酸痛1例。研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.20%(5/41),低于對照組的30.00%(12/40),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.871,P=0.049)。

3 討論

APL發(fā)病機制為染色體易位形成PML-RARα融合基因,可阻滯白細胞成熟障礙分化,引起髓系細胞分化、增殖、凋亡,并可加速早幼粒細胞病理性堆積,引起骨髓造血、凝血功能[4]。

ATRA可作用于PML-RARα融合基因,促進野生型PML、RAR基因功能恢復(fù),減少凝血物質(zhì)釋放量,但長期單獨使用ATRA存在維持時間短、耐藥性等問題,而ATO可促進ATRA與其受體融合,下調(diào)細胞凋亡相關(guān)蛋白表達,進而誘導(dǎo)APL細胞凋亡[5]。復(fù)方黃黛片屬于中藥制劑,其組成成分為青黛、雄黃、太子參、丹參,雄黃為君藥,具有祛濕解毒、化痰截瘧之效;青黛為臣藥,具有瀉火解毒、清熱涼血之效;丹參具有清心活血之效;太子參具有益氣補血、補腎健脾之效,諸藥合用共奏清熱活血、生血解毒之功[6]。現(xiàn)代藥理學(xué)認為復(fù)方黃黛片屬于砷劑,雄黃主要成分為四硫化四砷,丹參主要活性成分為丹參酮ⅡA,可影響白血病細胞增殖、凋亡,并可促進PML-RARα融合基因降解,促使早幼粒癌變細胞成熟,提高APL治療效果[7]。本文結(jié)果顯示,研究組總有效率高于對照組,白細胞計數(shù)、早幼粒細胞比例低于對照組,血液學(xué)緩解所需時間、凝血指標恢復(fù)正常所需時間明顯短于對照組,表明ATRA聯(lián)合復(fù)方黃黛片可提高療效,有效改善臨床癥狀。分析認為,ATRA+ATO可誘導(dǎo)APL細胞程序性凋亡,減少異常白細胞生成量,阻斷血管形成,其中ATRA可降解癌蛋白,ATO可特異性結(jié)合部分癌蛋白,促進APL細胞成熟,聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用[8]。ATRA+復(fù)方黃黛片治療方案可減少砷劑蓄積,促使每種藥物間歇期延長,以此避免產(chǎn)生耐藥性,復(fù)方黃黛片可增強ATRA對APL細胞的殺傷作用,促進APL細胞凋亡,進而達到增強療效目的[9]。同時本文結(jié)果顯示,治療后研究組TC、LDL-C、TG水平低于對照組,表明ATRA+復(fù)方黃黛片可糾正血脂代謝狀態(tài)。分析原因為復(fù)方黃黛片組方內(nèi)有效成分可降低砷劑對機體產(chǎn)生的毒性。

APL患兒治療期間,若出現(xiàn)進行性白細胞增多、凝血障礙,可增加早期出血性病死風(fēng)險,TAT、TM、PIC屬于血栓前狀態(tài)分子標志物,可反映早期出血性情況[10]。本文結(jié)果顯示,治療后研究組TAT、TM、PIC水平低于對照組,表明ATRA+復(fù)方黃黛片可改善APL患兒凝血功能,減少彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生,降低出血性感染發(fā)生風(fēng)險。miR-218可通過下調(diào)Bim-1表達抑制APL細胞增殖,并可促進細胞凋亡[11]。已有研究表明復(fù)方黃黛片可調(diào)節(jié)APL細胞生物學(xué)行為,但關(guān)于其具體機制尚未明確[12]。本文結(jié)果顯示,治療后研究組血清miR-218水平高于對照組,Bim-1水平低于對照組,而治療前后對照組血清miR-218、Bim-1水平比較無明顯差異。提示ATRA+復(fù)方黃黛片可能通過調(diào)控miR-218、Bim-1表達而發(fā)揮作用。同時本文結(jié)果發(fā)現(xiàn),研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組,表明ATRA+復(fù)方黃黛片治療方案對機體產(chǎn)生損害較輕,安全性更高。這主要是因為復(fù)方黃黛片可選擇性誘導(dǎo)殺傷白血病細胞,對正常肺臟組織的影響較小,且具有增效減毒作用。

綜上所述,與ATRA+ATO相比,ATRA+復(fù)方黃黛片用于APL患兒的療效更佳,可改善臨床癥狀、血脂代謝異常狀態(tài),促進凝血功能恢復(fù),減少不良反應(yīng)發(fā)生,可能與調(diào)節(jié)miR-218、Bim-1表達有關(guān)。