陳亞萍 劉廷瓊 李 渝 但思宇 蔣國(guó)會(huì) 岳文勝

腦梗死后遺癥期患者由于局部腦組織損傷未完全恢復(fù)，仍遺留部分神經(jīng)功能缺損，導(dǎo)致患者可能出現(xiàn)各種功能障礙從而影響日常生活或社會(huì)能力［1］。血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是各種血管性疾病所致腦組織出血、缺血或遞質(zhì)環(huán)路損傷引起的大腦功能障礙［2］。其是腦梗死患者常見(jiàn)后遺癥之一，也是認(rèn)知障礙的亞型，根據(jù)病情嚴(yán)重程度可以分為輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD），前者主要表現(xiàn)為記憶功能障礙，后者極大地影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量［3］。近年來(lái)研究［4］表明視網(wǎng)膜血管與VCI 存在一定的關(guān)系，有望成為新的VCI 預(yù)測(cè)標(biāo)志物。腦循環(huán)與視網(wǎng)膜循環(huán)同源，在解剖、生理和胚胎學(xué)上具有相似性［5］，其中視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈（central retinal artery，CRA）是維持和營(yíng)養(yǎng)視網(wǎng)膜內(nèi)層的重要?jiǎng)用}，為研究腦血管疾病和VCI的發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)新的窗口。平面波超敏感血流顯像技術(shù)（angio plane wave ultrasensitive imaging，Angio PLUS）較常規(guī)CDFI 擁有更高的靈敏度和組織分辨率，能夠更清晰地顯示細(xì)小血管中的低速血流［6］。本研究應(yīng)用Angio PLUS檢測(cè)腦梗死后遺癥期患者的CRA 血流特征，并分析其與VCI 的相關(guān)性，旨在為指導(dǎo)臨床制定治療方案、逆轉(zhuǎn)或延緩患者VCI 發(fā)展進(jìn)程提供更多參考信息。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2020 年10 月至2022 年3 月我院神經(jīng)內(nèi)科診斷為腦梗死后遺癥期患者95 例（病例組），男49 例，女46 例，年齡60～75 歲，平均（64.16±8.40）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；②VCI 診斷均符合《血管性認(rèn)知障礙的診療規(guī)范（2020年版）》［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性腦梗死、眼部手術(shù)或疾病、遺傳性疾病、腫瘤及其他系統(tǒng)性疾??；②其他可解釋的認(rèn)知障礙性疾??；③診斷認(rèn)知障礙前3 個(gè)月內(nèi)濫用藥物或酒精；④入院即存在認(rèn)知障礙；⑤未能配合完成認(rèn)知評(píng)估者。另選同期健康志愿者77 例（對(duì)照組），男48 例，女29例，年齡59～73歲，平均（62.66±6.57）歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2022ER241-1），入選者均知情同意。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用法國(guó)聲科Aixplorer 彩色多普勒超聲診斷儀，SL15-4 探頭，頻率4～15 MHz。受檢者安靜休息5 min 取仰臥位，輕閉雙眼，將探頭置于上眼瞼處行橫向和縱向掃查視神經(jīng)中央CRA，應(yīng)用Angio PLUS 模式觀察CRA 的血流信號(hào)，于眼球壁后2～5 mm 處血管管腔中央行脈沖多普勒檢查，保持取樣線與血流方向夾角≤60°，獲得3個(gè)以上穩(wěn)定心動(dòng)周期內(nèi)的圖像，測(cè)量CRA 血流參數(shù)，包括收縮期峰值血流速度（PSV）、舒張末期血流速度（EDV）、阻力指數(shù)（RI）及搏動(dòng)指數(shù)（PI）。以上操作均由同一具有10 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師完成，所有參數(shù)均重復(fù)測(cè)量3次取平均值。

2.認(rèn)知功能評(píng)估：由同一經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)師應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）［2］對(duì)病例組患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，包括注意力、執(zhí)行能力、抽象思維等項(xiàng)目，總分30分，評(píng)分<27分即可確診為VCI，其中21～26分為MCI，<21 分為VaD。且VaD 診斷需根據(jù)患者文化程度進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，即文盲<18分、小學(xué)文化程度<21分、中學(xué)文化程度<23分、大學(xué)（包括大專）文化程度<24分即可診斷。評(píng)估過(guò)程嚴(yán)格遵循標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，檢查過(guò)程中避免外界干擾。

3.臨床資料收集：包括受檢者性別、年齡、文化程度、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥）、飲酒史（平均每日飲酒量≥40 g，持續(xù)時(shí)間>5 年）、吸煙史（平均每日吸煙≥10 支，持續(xù)時(shí)間>10 年）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），以及病例組腦梗死發(fā)生部位。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（IQR）表示，采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Spearman秩相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)各CRA血流參數(shù)與是否發(fā)生VCI、VCI程度的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、病例組與對(duì)照組臨床資料比較

病例組與對(duì)照組高血壓、糖尿病及BMI 異常占比比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；兩組性別比、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史及高脂血癥占比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 病例組與對(duì)照組臨床資料比較

二、腦梗死的危險(xiǎn)因素分析

將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（高血壓、糖尿病、BMI 異常）作為自變量，以是否發(fā)生腦梗死作為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高血壓、糖尿病、BMI 均為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 二元Logistic回歸分析腦梗死的危險(xiǎn)因素

三、CRA血流參數(shù)比較

1.與對(duì)照組比較，病例組PSV、EDV均減小，RI、PI均增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見(jiàn)圖1和表3。

圖1 病例組和對(duì)照組CRA血流頻譜圖

表3 對(duì)照組與病例組各CRA血流參數(shù)比較

2.病例組95 例患者中，發(fā)生VCI 共93 例（97.89%），其中MCI 者52 例，VaD 者41 例。VaD 者EDV 較MCI 者減小，RI、PI 均較MCI 者增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見(jiàn)圖1和表4。

表4 病例組中MCI者與VaD者各CRA血流參數(shù)比較

3.對(duì)照組77 例受試者中，有腦梗死危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、BMI 異常）者39 例，無(wú)腦梗死因素者38 例，二者各CRA 血流參數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表5。

表5 對(duì)照組中有無(wú)腦梗死危險(xiǎn)因素者各CRA血流參數(shù)比較

4.本研究將雙側(cè)腦梗死患者均納入患側(cè)，病例組腦梗死患側(cè)與健側(cè)各CRA 血流參數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表6。

表6 病例組腦梗死患側(cè)與健側(cè)各CRA血流參數(shù)比較

四、相關(guān)性分析結(jié)果

相關(guān)性分析顯示，PSV、EDV 與是否發(fā)生VCI 均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.237、-0.477，均P<0.01），RI、PI 與是否發(fā)生VCI均呈正相關(guān)（r=0.459、0.450，均P<0.01）；EDV 與VCI 程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.240，P=0.020），RI、PI與VCI程度均呈正相關(guān)（r=0.213、0.209，均P<0.01）。見(jiàn)圖2，3。

圖2 CRA血流參數(shù)與是否發(fā)生VCI的相關(guān)性分析（*P<0.05，**P≤0.01）

圖3 CRA血流參數(shù)與VCI程度的相關(guān)性分析（*P<0.05，**P≤0.01）

討 論

VCI 是腦梗死患者常見(jiàn)后遺癥之一，嚴(yán)重者表現(xiàn)為VaD，腦梗死后1 年內(nèi)VaD 發(fā)病率約33%，5 年內(nèi)綜合發(fā)病率仍有31%［2］。本研究中腦梗死后遺癥期患者中MCI、VaD 發(fā)生率分別為54.74%、43.16%，高于上述研究報(bào)道，分析原因可能為本研究納入患者所處地區(qū)醫(yī)療水平及患者認(rèn)知水平較低，可能出現(xiàn)治療不及時(shí)、危險(xiǎn)因素控制不理想等情況，導(dǎo)致大多患者腦灌注缺血無(wú)法支配大腦功能，從而表現(xiàn)為更高的VCI 發(fā)生率。此外，研究［7］報(bào)道約30.0%的MCI可在2年內(nèi)進(jìn)展為VaD，提示腦梗死發(fā)生后，由于梗死灶救援面積、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度及家屬重視程度等差異，患者大腦認(rèn)知功能可發(fā)生不同程度損害。視網(wǎng)膜是全身唯一可以直接觀察到部分腦血管系統(tǒng)的部位，其變化可能為VCI 的早期評(píng)估指標(biāo)［8］。既往研究［9-10］認(rèn)為缺血性VCI 與視網(wǎng)膜微血管內(nèi)徑改變、分型維度降低有關(guān)。CRA 作為營(yíng)養(yǎng)和維持視網(wǎng)膜內(nèi)層基本功能的重要血管，其在視網(wǎng)膜內(nèi)的分支無(wú)血管吻合，也未與脈絡(luò)膜內(nèi)的血管吻合，與視網(wǎng)膜微循環(huán)血流變化直接相關(guān)。臨床常用的視網(wǎng)膜成像技術(shù)如熒光素血管造影、光學(xué)相干斷層掃描等均存在一定局限性，不能直觀地提供視網(wǎng)膜定量參數(shù)。而Angio PLUS 可更好地獲取微小血管內(nèi)低速、低流量的血流信號(hào)，較CDFI 具有更好的成像質(zhì)量及精度［11］。本研究應(yīng)用Angio PLUS 檢測(cè)腦梗死后遺癥期患者的CRA 血流特征，并分析其與VCI的相關(guān)性，旨在為指導(dǎo)臨床制定治療方案、逆轉(zhuǎn)或延緩患者VCI發(fā)展進(jìn)程提供更多參考信息。

一項(xiàng)關(guān)于腦梗死可歸因危險(xiǎn)因素的研究［12］發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病、高BMI 等代謝因素及吸煙等行為因素均是導(dǎo)致腦梗死現(xiàn)在和未來(lái)疾病負(fù)擔(dān)增加的主要原因。本研究中病例組與對(duì)照組高血壓、糖尿病及BMI 異常占比比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；且高血壓、糖尿病、BMI 均為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05），與上述研究結(jié)果一致。但本研究結(jié)果顯示吸煙并非腦梗死的危險(xiǎn)因素，可能與本研究納入個(gè)體在吸煙這一單因素方面不具代表性有關(guān)。另一項(xiàng)前瞻性研究［13］發(fā)現(xiàn)遺傳因素、腰圍、腦卒中家族史與中國(guó)成年人腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。目前不同研究對(duì)腦梗死危險(xiǎn)因素的分析結(jié)果不一致，分析可能為人群特征、研究環(huán)境、評(píng)估時(shí)間、認(rèn)知測(cè)試和使用的臨界值不同所致，后續(xù)研究可從統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)、擴(kuò)大樣本量、多中心觀察等方向進(jìn)一步探索。另有隊(duì)列研究［14］證明即使通過(guò)二級(jí)預(yù)防降低了腦卒中后的風(fēng)險(xiǎn)，這些腦卒中危險(xiǎn)因素（可能存在數(shù)十年）的影響對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)仍很重要，即使在腦卒中后第1 年內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)化的危險(xiǎn)因素管理也無(wú)法改善認(rèn)知結(jié)果，應(yīng)長(zhǎng)期對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行管控。最新研究［15］表明，腦卒中后認(rèn)知障礙可治療的危險(xiǎn)因素包括糖尿病、心房顫動(dòng)和腦小血管疾病的標(biāo)志物（即白質(zhì)高信號(hào)和腔隙），為VCI 的研究提供了方向，未來(lái)的試驗(yàn)可以聚焦于探索此類危險(xiǎn)因素作為預(yù)防卒中后認(rèn)知障礙的潛在靶點(diǎn)。

既往研究［16-17］應(yīng)用CDFI 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者、腦梗死亞臨床期患者的CRA 血流動(dòng)力學(xué)均發(fā)生變化。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，病例組CRA 各血流參數(shù)中PSV、EDV 均減小，RI、PI 均增大（均P<0.05）；病例組中VaD 者EDV 減小，RI、PI 較MCI者增大（均P<0.05）。提示腦梗死患者在疾病發(fā)展的不同階段，其CRA 血流動(dòng)力學(xué)存在差異，且血流減低是一個(gè)緩慢漸進(jìn)的過(guò)程。大多數(shù)腦梗死患者由于較重的全身基礎(chǔ)疾病及較差的危險(xiǎn)因素管控效果，在一些可干預(yù)血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、吸煙等）及不可干預(yù)血管危險(xiǎn)因素（高齡、低教育程度、腦梗死灶救援面積等）的影響下，血液內(nèi)有害物質(zhì)沉積、血管性炎癥加重，導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)的腦灌注缺血加重，各級(jí)血管管腔內(nèi)血流充盈差，大腦長(zhǎng)期持續(xù)處于缺血狀態(tài)，從而出現(xiàn)愈加嚴(yán)重的功能障礙。本研究對(duì)照組中有無(wú)腦梗死危險(xiǎn)因素者各CRA 血流參數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腦梗死危險(xiǎn)因素對(duì)未發(fā)生腦梗死者CRA 血流動(dòng)力學(xué)的影響不明顯，分析原因?yàn)楦哐獕?、糖尿病等一系列慢性病?duì)機(jī)體的影響本身是一個(gè)緩慢的過(guò)程，在一定累積時(shí)間后才會(huì)出現(xiàn)器質(zhì)性改變。此外，本研究病例組患者中腦梗死患側(cè)與健側(cè)各CRA血流參數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與王寶涵和李榮秀［18］研究結(jié)果不同，分析原因可能與腦梗死患者處于不同臨床時(shí)期、基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度等有關(guān)，導(dǎo)致全身血流因個(gè)體差異而產(chǎn)生一些尚未解答的復(fù)雜變化；且本研究代表性較局限，地區(qū)醫(yī)療水平、患者認(rèn)知水平也可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響。

相關(guān)性分析顯示，各CRA 血流參數(shù)與是否發(fā)生VCI、VCI程度均相關(guān)（均P<0.05）。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)其最直接原因?yàn)檠鞴嘧⑹д{(diào)，包括腦灌注失調(diào)和視網(wǎng)膜灌注失調(diào)。其中腦灌注失調(diào)是VCI 最常見(jiàn)的機(jī)制之一［19］。在大腦中，適當(dāng)?shù)墓嘧?duì)于維持體內(nèi)平衡、保持神經(jīng)血管單位（NVU）的功能至關(guān)重要。NVU 是一個(gè)由神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（如星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞）和血管細(xì)胞（如腦內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞）組成的復(fù)雜系統(tǒng)，對(duì)維持大腦功能和結(jié)構(gòu)的完整性至關(guān)重要［20］，損害NVU 的任一結(jié)構(gòu)均可能影響大腦功能。在腦梗死患者合并癥的基礎(chǔ)上，血管性炎癥未得到較好控制，影響了血管壁僵硬度、管腔狹窄度及血液黏滯度等，從而緩慢地影響血管內(nèi)（尤以中小動(dòng)脈為著）的血流充盈，使腦灌注不足，導(dǎo)致直接支配大腦各功能區(qū)的NVU 無(wú)法獲得有效的能量進(jìn)行代謝，有害物質(zhì)在大腦不同區(qū)域累積導(dǎo)致出現(xiàn)功能障礙。隨著病程的進(jìn)展，越來(lái)越多NVU 受損，有害物質(zhì)進(jìn)一步累積，大腦認(rèn)知功能障礙隨之加重。視網(wǎng)膜灌注失調(diào)對(duì)VCI的發(fā)展亦有重要影響。視網(wǎng)膜類似大腦，幾乎沒(méi)有局部的氧氣和能量?jī)?chǔ)備，僅依靠功能性充血來(lái)滿足活化神經(jīng)元的需要，而神經(jīng)元激活區(qū)局部血流的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)通過(guò)神經(jīng)血管耦合得以實(shí)現(xiàn)［21］。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究［22］為神經(jīng)血管解耦在認(rèn)知功能障礙發(fā)生中的因果作用提供了直接的證據(jù)支持。另有研究［23］證實(shí)視網(wǎng)膜血流量與血流速度具有一致性，當(dāng)CRA 血流速度降低、阻力增高時(shí)將導(dǎo)致依賴CRA 供血的視網(wǎng)膜微循環(huán)血流量不足，無(wú)法滿足活化的神經(jīng)元需要，使局部神經(jīng)血管耦合功能出現(xiàn)障礙。若CRA 長(zhǎng)期持續(xù)處于這種低速高阻血流狀態(tài)，更多的活化神經(jīng)元無(wú)法滿足能量需求，神經(jīng)血管解耦更多，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。

綜上所述，腦梗死后遺癥期患者的CRA 血流有一定特征性表現(xiàn)，且其與VCI發(fā)生相關(guān)；應(yīng)用Angio PLUS可更好地獲取CRA 血流動(dòng)力學(xué)，更全面地評(píng)估腦血管情況。但本研究納入樣本量小，且病例組患者多存在基礎(chǔ)疾病，長(zhǎng)期服用藥物可能對(duì)CRA 血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生一定影響，有待今后擴(kuò)大樣本量、結(jié)合多模態(tài)成像（如MRI、光學(xué)相干斷層掃描等）進(jìn)一步深入探討。