馬 駿 柴孟薇 丁文臻 鄭 琳 于 杰 梁 萍

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，患者5 年生存率僅10%～20%［1］。由于病變位置深，臨床癥狀多不明顯，僅10%的患者在發(fā)現(xiàn)胰腺癌時具有手術機會，且術后60%的患者可在1 年后復發(fā)［2］。對于胰腺癌肝轉移患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡美國和日本胰腺學會指南［3］均推薦進行FOLFIRINOX（亞葉酸鈣、氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑）或AG（吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇）一線聯(lián)合化療方案。而患者即使接受化療，其1 年生存率也僅20%左右［4］。因此，對于轉移性胰腺癌患者，尋找一種更為積極的治療方式以延長生存時間具有重要的意義。近年來，超聲引導下微波消融在肝臟領域得到廣泛應用，尤其在小肝癌治療中取得了與手術相媲美的治療效果［5］，但在胰腺癌肝轉移方面應用較少。本研究探討了超聲引導下微波消融治療胰腺癌肝轉移的療效，篩選消融治療受益人群，旨在為臨床診治提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2018 年5 月至2022 年12 月于解放軍總醫(yī)院行超聲引導下微波消融的胰腺癌肝轉移患者41 例，其中男24 例，女17 例，年齡31～78 歲，平均（57.63±10.44）歲。所有病灶均于消融前經(jīng)穿刺活檢證實為胰腺癌肝轉移，原發(fā)灶均為中低分化胰腺癌；其中26 例術前進行化療，15 例術前未行化療；單純肝轉移31 例，合并其他臟器轉移10 例；原發(fā)灶經(jīng)過治療者26例，未行處理者15例；病灶數(shù)量≥3個者11例，<3個者30例；病灶最大徑≤5 cm者35例，>5 cm者6例；術前血清糖類抗原（CA）199≥500 U/ml 者17 例，<500 U/ml者24例。納入標準：①年齡>18歲；②轉移灶局限于肝內或肝外轉移病灶穩(wěn)定（4 周內病灶最大徑之和增加<20%且無新生病灶出現(xiàn)）；③術前均未行靶向免疫治療；④對肝臟所有病灶均行完全消融。排除標準：肝臟轉移灶進展、嚴重凝血功能障礙和器官衰竭者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：S2021-439-01），所有患者術前均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器與試劑：超聲引導使用GE Logiq E9彩色多普勒超聲診斷儀，3C 探頭，頻率2.5～7.0 MHz；造影劑使用SonoVue（意大利博萊科公司）；微波消融使用KY-2000 微波消融儀（南京康友醫(yī)療科技有限公司），輸出頻率為2450 MHz；術中常規(guī)使用全自動麻醉機及心電監(jiān)護儀。

2.消融方法：術前行二維超聲及超聲造影確定病灶大小及位置，并選擇合適的穿刺路徑，待患者全身麻醉后消毒手術位置，1%利多卡因皮下注射后尖刀切皮。消融前采用18 G 活檢針對病灶進行2～3 次穿刺，通過病理檢查確定病灶性質。然后進行微波消融，于超聲引導下插入微波消融針，根據(jù)病灶位置、形狀和大小確定消融功率（10～60 W）和消融時間（1～10 min）。消融針的有效尖端為0.5 cm或1.0 cm，整個消融過程中予實時水循環(huán)降低針桿溫度以保證治療安全，消融安全邊界至少達到5 mm 以實現(xiàn)完全消融，并通過多次進針重疊消融以實現(xiàn)更大的有效治療面積。消融結束后即刻行超聲造影觀察消融邊界，若無增強的消融區(qū)域完全覆蓋病灶，則認為完全消融（圖1）；若仍有殘余增強區(qū)則進行再次消融。為防止針道種植及出血，消融結束退針過程中常規(guī)行針道消融。

3.一般資料收集：記錄患者年齡、性別、病灶綜合大小（病灶數(shù)量與最大徑的乘積）、原發(fā)灶處理情況［除化療外的其他局部治療方式（如手術、栓塞等）］、美國東部腫瘤協(xié)作組制定的簡化的活動狀態(tài)評分表（ECOG）評分等，以及術前最近1 次（消融前3 d 內）實驗室檢查結果，包括CA199、CA125、癌胚抗原、甲胎蛋白、國際標準化比值、血糖、肌酐、血常規(guī)及肝功能指標等。

4.臨床隨訪：術后第1年每3個月隨訪1次，1年之后每半年隨訪1 次，以患者死亡為隨訪終點。隨訪內容包括：總生存時間（消融手術時間至患者死亡時間）、并發(fā)癥發(fā)生情況（包括主要并發(fā)癥和其余并發(fā)癥）。其中主要并發(fā)癥定義為任何可能需要額外治療的事件，如延長住院時間、永久性不良后遺癥等；其余并發(fā)癥均定義為輕微并發(fā)癥，如發(fā)熱、暫時性腹痛、惡心嘔吐等。

三、統(tǒng)計學處理

應用R語言（4.3.3），連續(xù)變量以中位數(shù)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；分類變量以例表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法?；颊呋€資料和實驗室檢查結果均行共線性分析和單因素分析，將差異有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素Cox 回歸分析，篩選胰腺癌肝轉移患者預后的獨立影響因子，建立預測患者術后半年和1 年生存率的聯(lián)合診斷模型，并繪制列線圖可視化。繪制校準曲線評估模型的有效性；決策曲線評估模型的臨床收益；應用survival包繪制時間依賴受試者工作特征（ROC）曲線，根據(jù)約登指數(shù)最大值將納入患者分為高危組和低危組，繪制生存曲線評估并比較兩組生存情況的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、臨床隨訪結果

41 例胰腺癌肝轉移患者，中位隨訪時間12（4，15）個月；其中19 例在1 年內死亡，22 例存活1 年以上，中位生存時間12（6，14）個月。微波消融后28 例出現(xiàn)術后發(fā)熱，9 例出現(xiàn)術后暫時性腹痛，均于休息后迅速緩解，所有患者均無主要并發(fā)癥發(fā)生。

二、共線性分析及單因素分析結果

將患者基線資料和實驗室檢查結果納入共線性分析（表1），最終篩選出23 個指標納入單因素分析，結果顯示CA199、CA125 及病灶綜合大小均與胰腺癌肝轉移患者總生存時間相關（HR=1.100、1.004、1.117，均P<0.01）。見表2。

表1 共線性分析結果

表2 單因素分析結果

三、多因素Cox回歸分析結果

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標（CA199、CA125 和病灶綜合大小）和既往文獻［6-7］中胰腺癌肝轉移患者預后相關的獨立危險因素（中性粒細胞與淋巴細胞比值、癌胚抗原）納入多因素Cox回歸分析，結果顯示CA125、病灶綜合大小均為胰腺癌肝轉移患者預后的獨立影響因子（HR=1.004、1.110，P=0.012、0.021）。見表3。

表3 多因素Cox回歸分析結果

四、模型的建立及驗證

1.分別建立基于CA125、病灶綜合大小和基于CA199（根據(jù)臨床實際和既往文獻［8］表明CA199 為判斷手術可行性、預測腫瘤預后的重要因素）、CA125、病灶綜合大小的聯(lián)合預測模型（圖2），結果顯示三項聯(lián)合預測模型的一致性指數(shù)高于兩項聯(lián)合預測模型（0.761 vs.0.756），故后續(xù)研究排除兩項聯(lián)合預測模型，僅對三項聯(lián)合預測模型的效能進行驗證。

圖2 CA199、CA125、病灶綜合大小聯(lián)合應用預測胰腺癌肝轉移患者生存時間的列線圖

2.校準曲線顯示，該預測模型具有良好的區(qū)分能力和校準度。見圖3。決策曲線顯示，該預測模型可以很好地預測胰腺癌肝轉移患者術后半年及1年生存率，可獲得臨床收益。見圖4。

圖3 三項聯(lián)合預測模型的校準曲線圖

圖4 三項聯(lián)合預測模型的決策曲線圖

3.根據(jù)時間依賴ROC 曲線得到所有患者列線圖總分的截斷值為33 分，由此分為高危組患者18 例，低危組患者23例。生存曲線顯示，兩組中位生存時間比較［7（5，11）個月vs.15（13，18）個月］，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.046）。見圖5。

圖5 預測高危組和低危組患者生存時間的生存曲線圖

討 論

胰腺癌肝轉移惡性程度高，患者預后差、生存時間較短。微波消融以其熱效率高、損傷小成為胰腺癌肝轉移的可能治療手段。本研究通過評價超聲引導下微波消融治療胰腺癌肝轉移的療效，篩選胰腺癌肝轉移患者預后的獨立影響因子，并繪制列線圖預測患者生存情況，旨在篩選消融治療受益人群。

對于晚期胰腺癌患者，全身化療仍是主要的治療方式。研究［9］表明吉西他濱聯(lián)合紫杉醇化療可將患者的中位生存時間延長至8.5 個月。既往文獻［10-12］也報道肝臟寡轉移的胰腺癌（轉移灶局限于肝臟且數(shù)量<5個，CA199<1000 U/ml）可在局部治療中獲益。Park等［13］提出的射頻消融治療標準要求肝轉移灶最大徑≤3 cm，數(shù)量≤5 個且無肝外轉移灶。研究［14］顯示肝臟寡轉移的胰腺癌患者射頻消融治療后中位生存時間為10.8個月，較單純化療患者（5.8個月）明顯延長。然而在臨床工作中，胰腺癌患者以全身多發(fā)轉移為主，肝臟轉移灶數(shù)量多且大小不一，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術治療機會。本研究結果顯示，超聲引導下微波消融對病灶最大徑>5 cm 或數(shù)量≥3 個的胰腺癌肝轉移患者仍有較好的治療效果，且全部患者的中位生存時間［12（6，14）個月］與既往研究［10］結果相當。分析原因可能為微波消融具有熱場效率高、熱傳導快、治療面積覆蓋廣的特點，保證了熱消融可以達到局部根治的效果。因此，對于胰腺癌肝轉移患者，單純以病灶大小或數(shù)量納入分析并不能充分地體現(xiàn)出腫瘤負荷對其預后的影響，故寡轉移的標準并不能篩選出微波消融治療的真正受益人群。本研究采用的病灶綜合大?。ú≡顢?shù)量與最大徑的乘積）同時考慮了轉移灶數(shù)量和大小，可更準確地反映腫瘤負荷的大小，從而精準篩選出微波消融治療的受益人群。

既往研究［8，14-16］報道CA199、中性粒細胞與淋巴細胞比值及病灶大小均為胰腺癌肝轉移預后不良的獨立預測因子。研究［17］發(fā)現(xiàn)當CA125<62 U/ml時可以進行局部手術治療，但CA125≥62 U/ml 時接受手術治療的預后不會明顯改善，分析這是由于CA125 可以反映腫瘤負荷的大小所致，但這一結果在其他消融相關研究中并未得到證實。本研究單因素及多因素Cox回歸分析顯示，CA125、病灶綜合大小均為胰腺癌肝轉移患者預后的獨立影響因子（均P<0.05），但CA199 并未納入最終結果，分析可能為本研究樣本量較小所致。既往文獻［8，15］報道CA199 可作為判斷手術可行性、預測腫瘤預后的重要因素，故本研究分別建立基于CA125、病灶綜合大小和基于CA199、CA125、病灶綜合大小的聯(lián)合預測模型，結果顯示三項聯(lián)合預測模型的一致性指數(shù)高于兩項聯(lián)合預測模型，其預測效能更高。本研究進一步驗證了三項聯(lián)合預測模型的效能，結果顯示該模型具有良好的區(qū)分能力和校準度，且可以很好地預測胰腺癌肝轉移患者術后半年及1 年生存率，獲得臨床收益。此外，生存曲線分析顯示高危組與低危組患者中位生存時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.046），提示胰腺癌肝轉移高?；颊哌M行微波消融治療后死亡風險是低?；颊叩?.03 倍，可為臨床決策患者是否進行微波消融治療提供參考信息。

綜上所述，超聲引導下微波消融治療胰腺癌肝轉移安全、有效，聯(lián)合實驗室指標和病灶綜合大小能夠準確預測胰腺癌肝轉移患者術后半年和1 年生存率，為臨床決策提供依據(jù)；胰腺癌肝轉移低危患者接受超聲引導下微波消融治療后生存時間明顯延長，可以獲得較好的臨床收益。但本研究為回顧性、單中心研究，且樣本量較小，有待今后行大樣本、多中心研究進一步驗證。