于一行 牛雅寧 張孟麗 范志娜 馬丙鑫 李 闖 李國慶 吳 剛

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）指最大徑≤10 mm 的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），其發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。臨床多認(rèn)為PTC 屬于低度惡性腫瘤，尤其PTMC 無需手術(shù)治療僅需臨床觀察，但PTC 亞型較多，部分PTMC 具有侵襲性，易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，極少數(shù)甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后相關(guān)，可能增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，對于伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC，大多甲狀腺診治指南均推薦手術(shù)治療，因此術(shù)前評估患者頸部淋巴結(jié)狀態(tài)至關(guān)重要［3-4］。影像組學(xué)可以從醫(yī)學(xué)圖像中提取海量信息進(jìn)行分析，并將圖像信息轉(zhuǎn)換為直觀的數(shù)據(jù)，為臨床決策提供依據(jù)［5］。機(jī)器學(xué)習(xí)屬于人工智能領(lǐng)域，包括模型和方法［6］。目前預(yù)測PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究較少見，本研究通過機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建超聲影像組學(xué)聯(lián)合臨床特征的預(yù)測模型，并探討其診斷PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2022 年4 月至2023 年4 月于我院經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的PTMC 患者184 例，男37 例，女147 例，年齡21～79 歲，平均（44.51±12.23）歲；腫瘤最大徑2.20～9.80 mm，平均（6.07±1.91）mm。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組103 例，其中男20 例，女83 例，年齡21～79 歲，平均（47.96±12.88）歲；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組81 例，其 中男17 例，女64 例，年 齡21～61 歲，平 均（40.12±9.81）歲，包括側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9 例（術(shù)前超聲均提示側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移72 例（僅3 例術(shù)前超聲提示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。按7∶3比例將184例患者隨機(jī)分為訓(xùn)練集（128例）和驗(yàn)證集（56 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺單側(cè)葉或甲狀腺峽部單發(fā)可疑惡性結(jié)節(jié)；②術(shù)前2 周內(nèi)接受超聲檢查且圖像清晰，臨床資料完整；③術(shù)后病理證實(shí)為PTMC；④均接受頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，且術(shù)前超聲提示側(cè)頸區(qū)可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者加行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，均有明確的病理檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤最大徑>10 mm；②甲狀腺腺葉切除術(shù)后復(fù)發(fā)性甲狀腺癌；③超聲圖像不清晰或臨床資料不完整。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，為回顧性研究免除知情同意。

二、儀器與方法

1.圖像采集：使用西門子Acuson Sequoia彩色多普勒超聲診斷儀，18L6 線陣探頭，頻率6～18 MHz。患者取仰臥位，充分暴露頸部，應(yīng)用高頻灰階成像模式行多切面連續(xù)掃查，留存腫瘤最大徑切面圖。以上操作由同一具有10年工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師完成。

2.超聲影像組學(xué)特征提取及篩選：從超聲診斷儀中導(dǎo)出圖像（格式為DICOM 3.0），由另1 名具有10 年工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師應(yīng)用MRIcroGL 軟件沿結(jié)節(jié)的邊緣勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI）。見圖1。然后通過PyCharm 中的Pyradiomics 軟件包自動提取ROI的影像組學(xué)特征，包括一階特征、形態(tài)特征、紋理特征、小波特征等。應(yīng)用Python 3.7 軟件處理特征數(shù)據(jù)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)剔除差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影像組學(xué)特征；為避免數(shù)據(jù)過度擬合，采用最小絕對收縮和選擇算法（LASSO）降維并篩選影像組學(xué)特征，觀察特征權(quán)重。

圖1 勾畫PTMC病灶ROI示意圖

3.臨床資料收集：通過查閱病歷收集患者年齡、性別、腫瘤最大徑、腫瘤位置和術(shù)后病理結(jié)果（是否有包膜浸潤）等。根據(jù)既往文獻(xiàn)［7］分類標(biāo)準(zhǔn)，本研究將年齡分為<45歲和≥45歲，腫瘤最大徑分為≤0.5 cm和>0.5 cm進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

4.模型構(gòu)建：基于訓(xùn)練集，采用支持向量機(jī)分類器分別構(gòu)建基于超聲影像組學(xué)的預(yù)測模型、超聲影像組學(xué)聯(lián)合臨床特征的預(yù)測模型，并于驗(yàn)證集驗(yàn)證其診斷效能。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件和Python 3.7 語言，計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic 回歸分析篩選臨床資料中預(yù)測PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。繪制受試者工作曲線（ROC）分析超聲影像組學(xué)模型和聯(lián)合模型診斷PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能，曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、臨床資料的單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果

單因素分析顯示，轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組年齡、包膜浸潤情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；性別、腫瘤位置、腫瘤最大徑比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡、包膜浸潤均為PTMC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素［OR=3.131（95%可信區(qū)間：1.677～5.849）、3.245（95%可信區(qū)間：1.450～7.261），均P<0.05］。

表1 轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組臨床資料比較 例

二、超聲影像組學(xué)特征提取及篩選

本研究共提取953個超聲影像組學(xué)特征，經(jīng)t檢驗(yàn)剔除838 個差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征，經(jīng)LASSO 降維篩選最終納入11 個系數(shù)非零的穩(wěn)定特征，包括2 個灰度依賴性矩陣（GLDM）、5 個灰度區(qū)域大小矩陣（GLSZM）、1 個一階統(tǒng)計(jì)量（Firstorder）、1 個形狀特征（Shape）、1個灰度游程矩陣（GLRLM）、1個不同灰度共生矩陣（GLCM）。見圖2。

圖2 超聲影像組學(xué)特征提取及篩選

三、模型的驗(yàn)證

1.超聲影像組學(xué)模型：第1 次隨機(jī)分組后訓(xùn)練集與驗(yàn)證集臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。ROC 曲線分析顯示，基于11 個超聲影像組學(xué)特征構(gòu)建的預(yù)測模型在訓(xùn)練集中診斷PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC、準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為0.78（95%可信區(qū)間：0.74～0.82）、78.9%、77.6%、80.0%、76.3%、81.2%；在驗(yàn)證集中的AUC、準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為0.72（95% 可信區(qū)間：0.68～0.75）、71.4%、74.1%、70.0%、70.0%、74.1%。見圖3。

表2 第1次隨機(jī)分組后訓(xùn)練集與驗(yàn)證集臨床資料比較 例

圖3 超聲影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集（A）和驗(yàn)證集（B）中診斷PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線圖

2.聯(lián)合模型：第2次隨機(jī)分組后訓(xùn)練集與驗(yàn)證集臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。ROC曲線分析顯示，基于11個超聲影像組學(xué)特征和臨床特征建立的聯(lián)合模型在訓(xùn)練集中診斷PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC、準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為0.87（95%可信區(qū)間：0.83～0.90）、86.7%、86.9%、86.6%、85.5%、87.9%；在驗(yàn)證集中的AUC、準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為0.81（95%可信區(qū)間：0.78～0.83）、80.4%、73.1%、86.7%、82.6%、78.8%。見圖4。

表3 第2次隨機(jī)分組后訓(xùn)練集與驗(yàn)證集臨床資料比較 例

圖4 聯(lián)合模型在訓(xùn)練集（A）和驗(yàn)證集（B）中診斷PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線圖

3.Delong 檢驗(yàn)顯示，聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中預(yù)測PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC 均高于超聲影像組學(xué)模型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043、0.036）。

討 論

目前PTC 的全球發(fā)病率逐年上升，其中PTMC 的發(fā)病率增幅最大，文獻(xiàn)［8］報道美國PTMC 占全部甲狀腺癌的49%，我國東南部PTMC 占全部甲狀腺癌的32%［9］，不同地區(qū)PTMC發(fā)病率的差異可能與研究對象及樣本量有關(guān)。目前臨床普遍認(rèn)為醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展及醫(yī)療保健行為的普及導(dǎo)致腫瘤檢出率提高，但也有學(xué)者［10］認(rèn)為生存環(huán)境及生活方式的改變才是導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率增高的最重要因素。PTMC 多為惰性腫瘤，無需過度外科干預(yù)，僅需隨訪觀察［3-4］。一項(xiàng)前瞻性隨訪觀察研究［11］證實(shí)對低危PTMC 患者采取主動監(jiān)測替代手術(shù)治療具有可行性。但部分PTMC 患者（24.1%～64.1%）可較早出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［12-13］，本研究分析了184 例PTMC 患者的臨床資料，結(jié)果顯示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為44.0%，與上述文獻(xiàn)報道一致。對于伴有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC 患者，早期手術(shù)是最佳治療方法，因此術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對制定治療方案具有重要意義。超聲是頸部淋巴結(jié)的首選檢查方法，但常規(guī)超聲對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值有限，對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度僅23%～59%［14-15］。Ye 等［16］聯(lián)合常規(guī)超聲特征和臨床特征建立了預(yù)測PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型，結(jié)果顯示該模型的AUC 為0.684，雖有一定的診斷價值，但靈敏度僅39.1%，尚不足以滿足臨床需要。機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能領(lǐng)域的一個分支［6］，目前已廣泛應(yīng)用于臨床研究，既往研究［17］報道基于超聲的機(jī)器學(xué)習(xí)在鑒別嬰幼兒血管瘤與卡波西型血管內(nèi)皮瘤中具有良好的診斷效能。本研究通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建基于超聲影像組學(xué)聯(lián)合臨床特征的預(yù)測模型，旨在探討其診斷PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價值。

本研究從PTMC 超聲圖像勾畫的ROI 中提取了953 個影像組學(xué)特征，經(jīng)過t檢驗(yàn)及LASSO 降維后，篩選出11 個系數(shù)非零的穩(wěn)定特征，其中以形狀特征（Shape）的權(quán)重最大，證實(shí)了灰階超聲圖像特征預(yù)測PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的價值。本研究中兩次隨機(jī)分組后訓(xùn)練集與驗(yàn)證集臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明預(yù)測模型的診斷結(jié)果未受臨床資料的影響。本研究對比分析了轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組的臨床資料，結(jié)果顯示年齡、包膜浸潤情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），且多因素Logistic回歸分析結(jié)果也顯示年齡、包膜浸潤均為PTMC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素（均P<0.05），與既往研究［18］結(jié)果相似。而兩組性別、腫瘤最大徑比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同于以往研究［19］認(rèn)為男性、腫瘤最大徑>0.5 cm均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素的結(jié)果，分析可能與納入樣本量及研究人群具有差異有關(guān)。臨床大多PTC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移按一定順序進(jìn)行，即首先轉(zhuǎn)移至中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，然后轉(zhuǎn)移至側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)，僅少數(shù)患者出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移［20］。本研究中伴有側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC 患者僅9 例，因此并未對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行分區(qū)預(yù)測，而是預(yù)測頸部所有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，以期篩選出有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的PTMC 患者，為臨床醫(yī)師決定患者是否需行手術(shù)切除提供影像學(xué)參考。

既往研究［21］通過機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建預(yù)測PTC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示該模型在訓(xùn)練集的AUC 為0.782，準(zhǔn)確率為71.2%；在驗(yàn)證集的AUC 為0.727，準(zhǔn)確率為71.0%，但該研究納入對象為所有PTC 患者，對PTMC 患者的預(yù)測效能尚未可知。本研究通過機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建超聲影像組學(xué)模型，該模型診斷訓(xùn)練集中PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC 為0.78，準(zhǔn)確率為78.9%；在驗(yàn)證集的AUC 為0.72，準(zhǔn)確率為71.4%，表明該模型具有較高的預(yù)測效能。既往有學(xué)者［22］聯(lián)合超聲圖像特征和臨床資料建立列線圖模型以預(yù)測PTC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示該模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC、準(zhǔn)確率分別為0.870、79.8%和0.858、81.2%，其診斷效能優(yōu)于超聲圖像特征模型，本研究結(jié)果與其相似。聯(lián)合超聲影像組學(xué)特征和臨床特征建立的預(yù)測模型診斷訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率分別為86.7%、80.4%，AUC 分別為0.87、0.81，均高于超聲影像組學(xué)模型（均P<0.05），表明聯(lián)合超聲影像組學(xué)特征和臨床特征的預(yù)測模型具有更高的診斷價值。

本研究的局限性：①樣本量偏小，且為單中心、回顧性研究，有待今后擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)；②為避免不同超聲儀器、不同頻率探頭采集到超聲圖像的差異，本研究選擇同一型號儀器及探頭采集圖像，不同儀器、探頭采集的圖像是否存在差異有待今后進(jìn)一步研究；③僅分析了灰階超聲圖像的影像組學(xué)特征，后續(xù)可加入CDFI、彈性成像等多模態(tài)超聲圖像進(jìn)行分析，以提高診斷效能；④僅分析了腫瘤最大徑切面圖像，有待今后進(jìn)行多切面或動態(tài)圖像研究，進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果并提高對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能；⑤僅針對頸部所有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測，有待今后擴(kuò)大樣本量并嘗試精準(zhǔn)預(yù)測轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的具體分區(qū)。

綜上所述，本研究構(gòu)建了基于超聲影像組學(xué)聯(lián)合臨床特征的預(yù)測模型，并證實(shí)其在PTMC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷中有一定的臨床價值，對臨床選擇個體化治療方案和預(yù)測預(yù)后均有一定的指導(dǎo)價值。