劉莉 呂風(fēng)華 李柄志 范澤宇 丁合心

高血壓是心血管疾病發(fā)病和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。高血壓引起的血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷可導(dǎo)致左心室結(jié)構(gòu)改變，通常表現(xiàn)為左室肥厚（LVH）。LVH 對(duì)高血壓患者的預(yù)后有重要影響，及時(shí)甄別LVH，對(duì)高血壓患者進(jìn)行精準(zhǔn)分層管理治療，可減少心血管不良事件的發(fā)生。

1 高血壓LVH的流行病學(xué)

LVH 以心室壁增厚、心肌質(zhì)量增加、心肌重構(gòu)為特征，高血壓是LVH 最重要的危險(xiǎn)因素。1 項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓每增加19 mmHg，心電圖LVH（性別特異性Cornell 電壓與時(shí)間的乘積＞244 mV·ms）的患病率增加49%[1]。國外報(bào)道高血壓患者LVH 發(fā)生率為20%～40%，男性心電圖LVH 更常見，且LVH 與收縮壓和脈壓呈正相關(guān)[2]。然而，中國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，女性高血壓人群的LVH 發(fā)生率比男性更高（P＜0.001），且較低的收縮壓對(duì)年齡和性別相關(guān)的左心室結(jié)構(gòu)改變的影響更大[3]。此外，LVH 發(fā)病率具有種族差異性，在沒有高血壓病史的年輕卒中患者中，黑人患者的超聲心動(dòng)圖顯示LVH發(fā)病率高于白人患者[4]。當(dāng)存在肥胖等危險(xiǎn)因素時(shí)，高血壓患者左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）更高[5]。

與診室專業(yè)醫(yī)護(hù)人員在標(biāo)準(zhǔn)條件下按統(tǒng)一規(guī)范進(jìn)行的血壓測量不同，24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）可以采用白天血壓、夜間血壓、24 h 平均血壓和晝夜血壓節(jié)律等參數(shù)描述血壓狀況，加強(qiáng)對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，更能反映靶器官損害[6]。研究表明白大衣高血壓（WCH）是LVH 發(fā)展的危險(xiǎn)因素，WCH 患者的LVMI 介于正常血壓患者與高血壓患者之間[7]，穩(wěn)定的WCH 可能會(huì)進(jìn)展為高血壓前期或高血壓，需定期監(jiān)測ABPM，然而在隱匿性高血壓患者中，通過家庭血壓監(jiān)測識(shí)別左室結(jié)構(gòu)改變和舒張功能障礙優(yōu)于ABPM[8]。因此，除高血壓人群外，對(duì)于血壓異常個(gè)體均需積極進(jìn)行不同方式的監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)靶器官損害。

血流動(dòng)力學(xué)過載、性別、種族、肥胖、糖尿病等均與高血壓患者左心室構(gòu)型改變有關(guān)。根據(jù)LVMI 和相對(duì)壁厚（RWT）可以將左室異常構(gòu)型分為3 種：向心性重構(gòu)（LVMI 正常，RWT 增加），向心性LVH（LVMI 和RWT 均增加）和離心性LVH（LVMI 增加，RWT 正常）。離心性和向心性LVH患者的心肌做功高于左室正常構(gòu)型和向心性重構(gòu)患者[9]。中國發(fā)現(xiàn)高血壓前期和高血壓患者中離心性LVH 所占比例最高[10]，然而國外的1 項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)向心性重構(gòu)是高血壓前期患者最常見的左室異常構(gòu)型[11]，這尚需進(jìn)一步討論。

2 高血壓LVH的形成機(jī)制

持續(xù)高血壓狀態(tài)下，適應(yīng)性心臟肥厚在毛細(xì)血管密度降低、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等機(jī)制參與下，最終發(fā)展為病理性心臟肥厚[12]。研究發(fā)現(xiàn)，正常血壓或血壓有效控制的患者都可出現(xiàn)LVH，這表明LVH 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，高血壓相關(guān)的壓力與容量負(fù)荷并非LVH 的唯一發(fā)病機(jī)制。

2.1 血流動(dòng)力學(xué)因素

壓力超負(fù)荷和容量超負(fù)荷可造成心室重構(gòu)。前者使并聯(lián)肌節(jié)增加，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族、β-拘留蛋白2（β-arrestin-2）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（Akt）和鈣離子信號(hào)通路，引起心肌細(xì)胞纖維化，線粒體自噬也參與其中[13]，易引起向心性LVH，并可最終發(fā)展為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）；后者導(dǎo)致并聯(lián)和串聯(lián)肌節(jié)均增加，引起心臟腔室擴(kuò)張后將導(dǎo)致代償性的左室壁增厚，以維持一定的心輸出量，且可激活鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ（CaMK Ⅱ）和蛋白激酶G（PKG），通過磷酸化肌絲蛋白促進(jìn)LVH 發(fā)生[14]，易引起離心性LVH。

2.2 非血流動(dòng)力學(xué)因素

過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）可引起高血壓。血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）是該系統(tǒng)中最重要的活性成分，可作用于血管緊張素Ⅱ受體-1（AT1R）促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞活化，通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）通路誘導(dǎo)人心臟成纖維細(xì)胞中生長因子上調(diào)[15]，還可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，產(chǎn)生活性氧，促進(jìn)氧化應(yīng)激[16]，后者又可進(jìn)一步激活金屬基質(zhì)蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，誘導(dǎo)心臟重構(gòu)。此外，高血壓早期交感神經(jīng)過度興奮[17]，去甲腎上腺素釋放增多，可導(dǎo)致miR-18a-5p 水平下降、缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1α）增加以及線粒體異常，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大和纖維化[18]。

信號(hào)通路廣泛介導(dǎo)心肌肥厚。既往研究已證實(shí)MAPK、環(huán)磷酸鳥苷/蛋白激酶G（cGMP/PKG）、CaMK2 Ⅱ、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/Akt、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T 細(xì)胞因子（CaN/NFAT）與心肌肥厚的關(guān)聯(lián)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明絲裂原活化蛋白激酶激酶（MKK）6 缺乏可引起p38α 激活受損、MKK3/p38γ/δ 過度磷酸化和增強(qiáng)雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)可導(dǎo)致心臟肥厚[19]。此外，Ang Ⅱ或壓力負(fù)荷可導(dǎo)致心肌細(xì)胞中消皮素D（GSDMD）異常激活，GSDMD 在內(nèi)皮細(xì)胞中形成線粒體孔并誘導(dǎo)線粒體DNA 泄漏，激活cGMPAMP 合成酶-干擾素基因刺激因子（cGAS-STING）信號(hào)通路，STING 通過鉀離子的外流和膜擾動(dòng)觸發(fā)經(jīng)典的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3-天冬氨酸蛋白水解酶1-消皮素D（NLRP3-Caspase1-GSDMD）軸，再次加重了GSDMD 介導(dǎo)的心肌肥厚[20]。轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）是自噬和溶酶體信號(hào)通路的中樞調(diào)控因子，當(dāng)存在血流動(dòng)力學(xué)因素時(shí)，TFEB 介導(dǎo)的自噬和溶酶體途徑會(huì)引起心臟損害。Wundersitz 等[21]使用9 型腺相關(guān)病毒在小鼠心肌細(xì)胞中有效地過表達(dá)TFEB，并通過主動(dòng)脈弓縮窄手術(shù)使小鼠暴露于慢性壓力負(fù)荷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠左室射血分?jǐn)?shù)降低，直徑增加、心臟質(zhì)量增加。

有研究利用GEO 數(shù)據(jù)庫篩選心臟肥厚相關(guān)的關(guān)鍵基因，包括AKT1、LOX、TIMP1、COL1A1、SPP1、CCND1、MMP3 和EGFR等，提示其可能在LVH 中發(fā)揮重要作用[22]。非編碼RNA 在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為中起著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA（lncRNA）的增加與心肌肥厚的發(fā)生有關(guān)，如lncRNA MIAT 通過調(diào)節(jié)miR-93/Akt3 軸、lncRNA-ROR 通過miR-133 促進(jìn)心肌肥厚，近期研究還發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 在慢性充血性心力衰竭患者和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠模型中表達(dá)降低，其過表達(dá)可保護(hù)心臟功能，通過miR-145-3p/SMAD4 軸抑制心肌肥厚，是潛在的治療靶點(diǎn)[23]。

3 高血壓LVH與心血管疾病的關(guān)系

3.1 心力衰竭

在高血壓LVH 患者中，冠狀動(dòng)脈、毛細(xì)血管、內(nèi)皮舒張功能等發(fā)生改變可導(dǎo)致進(jìn)行性舒張功能障礙，若不及時(shí)治療部分患者可在慢性容量和壓力超負(fù)荷的情況下，最終發(fā)展為收縮期功能障礙。LVH 的發(fā)展過程通常包括3 個(gè)階段：（1）臨床前期，表現(xiàn)為左室收縮功能正常，輕度舒張功能障礙；（2）穩(wěn)定期，心肌細(xì)胞左室重構(gòu)，左室射血分?jǐn)?shù)正常，舒張功能障礙程度加重；（3）明顯功能障礙期，出現(xiàn)伴有射血分?jǐn)?shù)降低的晚期心力衰竭。LVH 是高血壓性心力衰竭發(fā)展的誘發(fā)事件，早期篩查和干預(yù)LVH 是預(yù)防高血壓心力衰竭的關(guān)鍵。

LVH 是與HFpEF 相關(guān)的最常見的心肌結(jié)構(gòu)異常，伴生物標(biāo)志物升高的向心性LVH 是發(fā)生HFpEF 的高風(fēng)險(xiǎn)因素[24]。左室舒張功能障礙是HFpEF 發(fā)展的主要病理生理基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)隨著LVH 程度加重，左室舒張功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)也逐步升高，且LVMI 是其決定因素[25]。分析HFpEF 人群心臟結(jié)構(gòu)和功能與臨床結(jié)局的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，較高的LVMI 與首次心力衰竭住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)相關(guān)（P＝0.03），提示LVH 可獨(dú)立預(yù)測該終點(diǎn)事件[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)，隨著射血分?jǐn)?shù)的降低，LVMI 呈升高趨勢（P＜0.001），且HFpEF 和射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭中正?；蛳蛐男灾貥?gòu)最為常見，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭中正?；螂x心性肥厚最為常見[27]。

3.2 冠狀動(dòng)脈疾病

冠狀動(dòng)脈疾病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的結(jié)果，LVH 和高血壓是冠狀動(dòng)脈疾病的潛在危險(xiǎn)因素。高血壓伴LVH 患者心外膜冠狀動(dòng)脈管腔面積與無LVH 的患者相比明顯增大，以適應(yīng)肥厚心肌的代謝需求，左室內(nèi)壓力的增加可導(dǎo)致心內(nèi)膜下血管灌注損傷，因此，高血壓LVH 患者的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備衰減與冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙密切相關(guān)[28]。

LVH 與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┌l(fā)生及預(yù)后有關(guān)。接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病伴LVH 患者發(fā)生多支冠狀動(dòng)脈疾病的可能性是無LVH 患者的3.5 倍（OR＝3.5，95%CI：1.22～10.37）[29]。不同性別不同LVH 類型的患者冠心病發(fā)生率不同，1 項(xiàng)9 940 例受試者參與，中位隨訪時(shí)間為4.66 年的研究指出[30]，離心性LVH的男性患者和向心性LVH 的女性患者更容易發(fā)生冠心病（P均＜0.05）。此外，LVH 還可影響冠心病患者的臨床結(jié)局。在對(duì)接受介入治療的急性冠脈綜合征患者不良結(jié)局的預(yù)后影響因素分析中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別和合并癥后，離心性LVH是1 年主要心臟不良事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致命性卒中或出血住院）的獨(dú)立預(yù)測因子（HR＝1.58，95%CI：1.006～2.470，P＝0.047）[31]。

3.3 心律失常

LVH 相關(guān)的心肌細(xì)胞重構(gòu)、心肌電重構(gòu)、傳導(dǎo)延遲、細(xì)胞離子通道改變、細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加、復(fù)極化不均勻性增加、心內(nèi)膜下心肌缺血等均是心律失常發(fā)生的有關(guān)機(jī)制。1 項(xiàng)300 例成人高血壓患者參與的橫斷面研究指出，伴有LVH 的高血壓患者心律失常發(fā)生率為16.3%，最常見的心律失常是室性心律失常和心房顫動(dòng)（房顫），發(fā)生率分別為42.9%和23.5%[32]。有心律失常者年齡更大，LVH 發(fā)生率更高，更容易發(fā)生心力衰竭。還有研究納入了799 例歐洲的非瓣膜性房顫患者，發(fā)現(xiàn)與無LVH 患者相比，伴LVH 的高血壓患者房顫進(jìn)展的發(fā)生率更高（23.3% 對(duì) 8.8%，P＝0.011），且在男性高血壓患者中，LVH 是房顫進(jìn)展的獨(dú)立影響因素（OR＝6.16，95%CI：1.81～20.99，P＝0.004），而在女性高血壓患者中無此發(fā)現(xiàn)[33]。

3.4 心源性猝死

1 項(xiàng)針對(duì)年齡＞35 歲、無心血管疾病病史、射血分?jǐn)?shù)≥35%的亞洲普通人群的研究開發(fā)了1 種新型cccc-SCD 評(píng)分模型系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)高血壓和心電圖或超聲心動(dòng)圖記錄的LVH 與心源性猝死（SCD）風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)[34]。在探究高血壓患者SCD 預(yù)測因素的研究中發(fā)現(xiàn)，在有或無LVH 的患者隊(duì)列中，SCD 的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且在調(diào)整年齡、性別等因素后，有LVH 的患者SCD 風(fēng)險(xiǎn)是無LVH 患者的3 倍（OR＝2.99，95%CI：1.47～6.09，P＝0.002），提示對(duì)于未確診心血管疾病的高血壓患者，心電圖LVH 是SCD 的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物[35]。

4 小結(jié)

在高血壓人群中應(yīng)盡早行心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振等檢查，可廣泛篩選出LVH 人群。一旦LVH 發(fā)生，應(yīng)積極干預(yù)，及時(shí)治療，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，顯著減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生，最大程度減輕經(jīng)濟(jì)及衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。心臟LVH 的預(yù)防是高血壓患者的重要治療目標(biāo)，未來應(yīng)更集中于LVH 發(fā)病機(jī)制研究，明確新的治療靶點(diǎn)，制定更有效的治療方法，除此之外，更多LVH 的臨床預(yù)測指標(biāo)也有待發(fā)現(xiàn)。