房曉莉 陶 洪 劉 慧 徐慶兵 谷學(xué)蘭

我國2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患病人數(shù)呈逐年遞增趨勢；且目前T2DM 的知曉率、治療率及控制率均處于較低水平［1-3］。甲狀腺功能亢進(jìn)癥在多方面影響機(jī)體葡萄糖代謝，主要通過促進(jìn)胰島素降解和糖原分解，加強(qiáng)糖異生和胰島素抵抗［4］。當(dāng)2 型糖尿病患者合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥時，兩者相互影響，導(dǎo)致患者血糖波動大、控制率低、預(yù)后差。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（subclinical hyperthyroidism，SCHyper）是甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism，HT）重要的前期狀態(tài)，研究其發(fā)生發(fā)展過程及相關(guān)影響因素，對2 型糖尿病合并SCHyper 患者尤為重要。目前研究主要集中在T2DM 與HT 的相互作用機(jī)制，針對T2DM 與SCHyper關(guān)聯(lián)性的研究較少。本研究通過收集T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)時的臨床資料，旨在探討其發(fā)生及影響其進(jìn)展的相關(guān)因素，為預(yù)防、延緩T2DM 患者出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年4月至2022年9月在安徽省第二人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科住院確診T2DM患者263例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者T2DM 診斷符合2019年美國糖尿病協(xié)會（The American Diabetes Association， ADA）制定的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)；②甲狀腺功能及臨床資料完整；③既往無甲狀腺相關(guān)疾病及手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他慢性疾病或累積到肝、腎等重要臟器的疾?。虎谝汛_診除SCHyper以外的甲狀腺疾病或使用甲狀腺相關(guān)藥物治療；③服用相關(guān)影響甲狀腺功能藥物如糖皮質(zhì)激素、性激素。④存在惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病影響多系統(tǒng)功能；⑤合并有T2DM 急性并發(fā)癥；⑥存在重大觀測指標(biāo)缺失者。依據(jù)《甲狀腺功能亢進(jìn)癥基層診療指南（2019）》，將僅出現(xiàn)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）降低，總甲狀腺素（total throxine， TT4）、游離甲狀腺素（free throxine， FT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine， TT3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine， FT3）正常的患者定義為SCHyper。根據(jù)其是否合并SCHyper 分為試驗組和對照組。試驗組（合并SCHyper）共納入124例，年齡55～85 歲，其中男性79例，女性45例。對照組共納入139例，年齡56～83 歲，其中男性79例，女性60例。兩組患者的年齡、性別、血糖達(dá)標(biāo)情況，有無高脂血癥史、高尿酸血癥史、尿糖陽性及尿膽紅素陽性方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會倫理批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言［倫理審批號：（R）2023-008-01］。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者通過查閱病歷資料采集患者的性別、年齡、血糖達(dá)標(biāo)情況、高脂血癥史、高尿酸血癥史等基本臨床資料，試驗組和對照組患者均取入院次日清晨空腹靜脈血液15 mL 檢測實驗室指標(biāo)，包括血常規(guī)（包括白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板計數(shù)）、肝腎功能（包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、清蛋白、血尿素氮、血肌酐和血清尿酸）、血脂血糖（包括總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖和糖基化血紅蛋白）、電解質(zhì)（包括血鉀）、甲狀腺功能（包括TSH、T3）等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS 23.00 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料采用Shapiro-Wilk 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用x-±s表示；偏態(tài)分布資料用M（P25，P75）表示，采用Mann WhitneyU檢驗；計數(shù)資料用構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗或Fisher檢驗進(jìn)行組間比較。使用單因素以及多因素logistic 回歸進(jìn)行危險因素分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 試驗組患者的清蛋白、糖化血清蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A1 及載脂蛋白B 均低于對照組，空腹血糖高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者單因素和多因素logistic 回歸分析 結(jié)合表2 中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量及相關(guān)臨床經(jīng)驗，篩選出可能影響T2DM 患者出現(xiàn)SCHyper 的危險因素，將其作為自變量納入logistic 回歸模型，包括血紅蛋白、總膽紅素、清蛋白、血尿素氮、血肌酐、空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、腫瘤特異性生長因子。是否合并SCHyper 作為因變量，賦值見表3，行單因素分析提示清蛋白、糖化血清蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B 均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。再行二元logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)空腹血糖、糖化血清蛋白為T2DM 患者是否發(fā)生SCHyper 的獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

表3 自變量賦值表

表4 危險因素的單因素logistic回歸分析

表5 多因素logistic回歸分析

3 討論

目前我國T2DM 患者中甲狀腺功能障礙（thyroid dysfunction，TD）的患病率缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，在歐洲和中東的研究中［4-6］，DM 患者中TD 患病率在4%～20%，進(jìn)一步研究［4，7］顯示，SHyper 在T2DM 中的患病率在2%～4%，其中女性患者的發(fā)病率高于男性患者，與本研究中男性患者占比大于女性患者情況不符。可能與本研究中納入的人群不同、患者平均年齡遠(yuǎn)大于同類研究，隨著年齡的增長其TSH 水平呈現(xiàn)上升趨勢有關(guān)［8］，本研究中男性患者的平均年齡（68.9±12.1）歲，小于女性患者平均年齡（71.6±10.3）歲。甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）更容易影響男性的脂肪和肌肉分布，加重T2DM 患者的胰島素抵抗，影響糖代謝［8-9］；與本研究結(jié)果一致。Lglesias 等［10］研究表明患者年齡是DM 患者中SHyper 發(fā)生的獨立危險因素，但Gopinath 等［11］研究表明T2DM 并不能預(yù)測老年DM 患者中甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率，DM 患者的年齡在SHyper 的發(fā)生發(fā)展中的作用受多種因素的影響。本研究結(jié)果亦表明年齡不是T2DM 患者發(fā)生SHyper 的危險因素。

TH 作用于胰島細(xì)胞可促進(jìn)其增殖［12-13］，也作用于胰島素的靶器官如肝臟、骨骼肌、脂肪組織，調(diào)控機(jī)體糖代謝過程［14-21］。T2DM 患者出現(xiàn)血糖升高通常是由于肝胰島素抵抗引起，TH 會增加內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生和胰島素需求，并降低肝胰島素敏感性［15，22］。在SHyper患者中，口服葡萄糖耐量試驗后葡萄糖和胰島素反應(yīng)增強(qiáng)，且胰島素降解增加［8，23］。與甲狀腺功能正?；颊呦啾龋琒Hyper 患者的糖異生增加，主要由于葡萄糖通過非氧化途徑代謝增加；其次是胰島素抵抗，提示SHyper患者可通過多種作用機(jī)制影響T2DM 患者血糖，與本研究中觀察到的現(xiàn)象基本相符，通過單因素及多因素分析上述差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義。反映長期血糖水平指標(biāo)HbA1C 其在試驗組患者中數(shù)據(jù)高于對照組，但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義；另一指標(biāo)反映過去3 周血糖水平指標(biāo)GSP 存在統(tǒng)計學(xué)意義，但其試驗組數(shù)據(jù)低于對照組，考慮可能與兩組患者的ALB 差異有關(guān)。

T2DM 合并SHyper 的血糖受多方面影響，呈上升趨勢；而血脂在其影響下呈現(xiàn)下降趨勢，主要通過多種胞內(nèi)信息傳遞途徑調(diào)節(jié)脂肪酸代謝［21，24-26］。TH 受體可調(diào)節(jié)80 多個基因的表達(dá)，涉及脂肪生成和脂肪酸分解代謝過程［27］。TH 可增加氧氣消耗，誘導(dǎo)所有類型能源的分解代謝。TH 還可通過調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和增加肝臟脂肪生成來增加肝臟中的脂肪酸攝?。?1，28］。肝脂肪酶和脂肪自噬的激活與TH 誘導(dǎo)肝內(nèi)脂肪分解有關(guān)［29］。Asvold 等［30］研究中發(fā)現(xiàn)，在30 656 名甲狀腺功能正常的個體中，患者的血清TSH 水平與TC，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和TG 呈正相關(guān)，血清TSH 和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）之間存在負(fù)相關(guān)。Gardu?o-Garcia 等［31］通過對2 771例患者的調(diào)查同樣得出上述結(jié)論。 T2DM 和并SHyper 患者血脂在體內(nèi)再分布，呈現(xiàn)高代謝狀態(tài)，且血液中的TC、TG、LDL 呈現(xiàn)下降趨勢，HDL 呈現(xiàn)上升趨勢。與本研究觀察到的現(xiàn)象基本符合，試驗組患者的TC、TG、LDL、ApoA1、ApoB 平均數(shù)均小于試驗組，且LDL、ApoA1、ApoB 的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，單因素風(fēng)分析提示ApoA1、ApoB 為獨立危險因素，多因素分析未見異常。

既往研究表明，T2DM 患者血糖得到有效控制其可使亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的TSH 水平正?；?，這表明積極的T2DM 的治療可能有助于使甲狀腺功能正?；?，32］。然而，最近的一份研究表明，患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥的非糖尿病患者在隨后的生活中患T2DM的風(fēng)險增加，這表明甲狀腺功能障礙可能先于糖尿病出現(xiàn)［33］。一項獨立研究表明， SHyper 患者在行葡萄糖耐量實驗提示其血葡萄糖和胰島素值均較高［23］。這些患者出現(xiàn)的葡萄糖耐量受損主要由于肝臟糖異生引起。這些影響可能與在糖脂代謝的基因表達(dá)中發(fā)揮調(diào)控作用的TH 有關(guān)，導(dǎo)致能量代謝穩(wěn)態(tài)的失衡。這將是下一步研究重點。

本研究也存在一定的局限性：①本研究為橫斷面研究，不能顯示SHyper 與危險因素及T2DM 發(fā)生的順序，不能明確其發(fā)生的時間關(guān)系；②本研究對基本信息、生活資料、社會學(xué)等探究過少，T2DM 合并SHyper的危險因素研究不夠全面；部分變量之間可能存在相互作用，對研究結(jié)果產(chǎn)生一些影響。因此，后續(xù)的研究因增加縱向研究，擴(kuò)大資料收集范圍，適當(dāng)擴(kuò)大樣本量。

綜上所述，T2DM 定期檢測甲狀腺功能、血脂、血糖，較之前相比出現(xiàn)血脂、TSH 降低，提示其血糖控制不佳，脂肪重新分布升高，發(fā)生SHyper 概率增大；血糖、胰島素上升提示胰島素抵抗明顯、可能由于TSH、TH 引起，要及早干預(yù)，更加嚴(yán)格控制血糖，改善預(yù)后。早期干預(yù)相關(guān)危險因素，避免SHyper 的發(fā)生對于T2DM 患者具有收益，可以降低其胰島素抵抗情況，改善患者生活質(zhì)量，延長預(yù)期壽命。