楊幫東 劉瑞強 史建華 楊 超

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是臨床常見癌癥，以老年人群多發(fā)［1］。幾乎所有臨床局限性PCa 患者在根治性前列腺切除術(shù)中都進行了盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（pelvic lymph node dissection ，PLND），而對于PLND 的具體清掃范圍，目前臨床研究尚未有明確規(guī)范。對于是否所有PCa 患者都需要行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（extend ednode pelvic lymph dissection，ePLND），學界尚無定論。PCa 分為低危、中危、高危3 種類型，有證據(jù)顯示在低風險PCa 患者中，可以不應用PLND［2］。然而， ePLND 在中高危PCa 患者中的作用尚存在爭議。根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）+ePLND 被認為對高危 PCa 患者療效甚佳［3］。亦有研究指出，在機器人輔助RP 手術(shù)中，與標準盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（standard PLND ，SPLND ）相比，ePLND 可導致更多的淋巴結(jié)（lymph node，LN）切除和LN 陽性率［4］。中高危PCa 患者仍存在明顯的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node involvement， LNI）風險，并不能省略或限制這些個體中PLND 的清掃范圍［5］。關(guān)于ePLND 在中高危PCa 患者中的療效，目前國內(nèi)研究少見報道。為明確ePLND 在中高危PCa 患者中的應用價值本研究擬通過回顧性分析，探討ePLND 對中高危PCa 患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年5月至2020年12月在濮陽市人民醫(yī)院（1 309例）和安陽市人民醫(yī)院（1 163例）進行RP 治療的中高危PCa 患者2 472例。年齡49～86 歲，平均（61.08±7.82）歲 。Gleason 評分為7～10分，平均（8.25±1.02）分。術(shù)前前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）10.12～101.34 ng/mL，平均（60.02±10.56）ng/mL。前列腺體積13.14～72.38 mL，平均（29.15±15.54）mL。2 472例中高危PCa 患者的穿刺活檢針數(shù)陽性率10.00%～100.00%，平均（65.02±13.18）%。清掃出淋巴結(jié)7～29 枚，平均（12.22±4.24）枚。中?；颊? 573例，高?；颊?99例。患者住院3～27 d，平均12（5，14）d。根據(jù)PCa 患者是否行ePLND，將其分為ePLND 組和非ePLND 組。非ePLND 患者189 人，ePLND 組患者2 283 人。本次調(diào)查的2 472例PCa 患者中，189 人未進行ePLND，未行ePLND 率7.65%。所有患者在術(shù)前和/或術(shù)后均行內(nèi)分泌療法。應用最大限度雄激素阻斷，治療時間為12～37 個月。術(shù)后并發(fā)癥情況：淋巴漏429例；尿瘺84例；下肢水腫29例；尿路感染26例；吻合口出血20例；吻合口狹窄17例。

納入標準：①年齡≥18 歲；②病歷資料無重要數(shù)據(jù)缺失；③經(jīng)病理檢查確診PCa；④符合中高危PCa 定義［6］，中危患者前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）10～20 ng/mL，Gleason 評分7 分，臨床分期T2b； 高?；颊逷SA ＞20 ng/mL），Gleason 評分＞8 分，臨床分期≥T2c。排除標準：①病歷資料不完整、不規(guī)范；②合并其他良惡性腫瘤；③合并嚴重感染性、傳染性疾??；④合并免疫系統(tǒng)疾病；⑤嚴重臟器功能不全。本次研究經(jīng)過醫(yī)院倫理審批。濮陽市人民醫(yī)學倫理審批號：20100214；安陽市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理審批號：20100129。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 對患者的病歷資料進行回顧性分析，手術(shù)均由同一協(xié)作組醫(yī)師進行。對比分析兩組患者術(shù)后5年的預后指標如：生化復發(fā)（biochemical recurrence，BCR） 、遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤特異性生存率（cancer specific survival，CSS）、總生存率（overall survival，OS）。BCR 定義［7］：PR 后，未行放射治療和內(nèi)分泌治療的前提下，PSA 值在隨訪過程中連續(xù)2 次≥0.2 μg/L；遠處轉(zhuǎn)移定義：PR 后，在距離前列腺比較遠的組織或器官發(fā)生轉(zhuǎn)移性病灶。CSS 定義：PR 后帶瘤生存的概率；OS 定義：PR 后的總體生存率。

1.2.2 隨訪狀況 患者于術(shù)后前3 個月每月行1 次隨訪，此后每3 個月進行1 次隨訪。2年后為每6 個月進行1 次隨訪。隨訪方式為門診復查?；颊唠S訪時間為13～107 個月，中位隨訪時間56（24，72）個月。其中ePLND 組患者隨訪時間為13～105 個月，中位隨訪時間61（36，45）個月；非ePLND 組患者隨訪時間17～107 個月，中位隨訪時間53（35，72）個月。ePLND 組患者失訪69 人，失訪率3.02%；非ePLND 組患者失訪5人，失訪率2.65%。即兩組失訪率均在設計之限下，能滿足研究需求。

1.2.3 協(xié)作組質(zhì)量控制 由濮陽市人民醫(yī)院牽頭，濮陽市人民醫(yī)院和安陽市人民醫(yī)院協(xié)同成立項目協(xié)作組，協(xié)作組的核心骨干即本文4 位作者。所有手術(shù)醫(yī)師均進行3 次以上的培訓和手術(shù)協(xié)作觀摩。每臺手術(shù)均有核心骨干親自參與并全程錄像。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 23.0 進行研究資料分析。正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以±s描述。兩組間的比較為成組t檢驗或校正t檢驗。偏態(tài)數(shù)據(jù)以M（P25，P75）描述，兩組比較為成組秩檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)及率描述。兩組間比較為χ2檢驗或校正χ2檢驗。此外，各預后結(jié)局終點的時間隊列資料建立Kaplan-Meier 乘積限生存曲線模型。 預后各結(jié)局發(fā)生的影響因素分析為Cox 回歸。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者僅年齡差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其它各指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者圍術(shù)期一般資料比較

2.2 患者手術(shù)5年后治療結(jié)局指標的比較—Kaplan Meier 生存率分析 本次調(diào)查2 472例患者中，圍術(shù)期死亡27例，圍術(shù)期死亡率1.09%?；颊叱霈F(xiàn)BCR 的時間是術(shù)后1～57 個月；患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的時間是術(shù)后1～73 個月。術(shù)后5年內(nèi)BCR 患者1 503例，5年BCR 率為60.80%；術(shù)后5年內(nèi)遠處轉(zhuǎn)移1 019例，遠處轉(zhuǎn)移率41.22%。術(shù)后5年內(nèi)PCa 特異性死亡129 人，生存2 343 人， 5年CSS 率為94.78%；術(shù)后5年內(nèi)死亡總數(shù)387 人，生存總數(shù)2 085 人，5年總生存率為84.34%。見表2。由比較結(jié)果知，是否進行ePLND 的兩組4 個結(jié)局指標，經(jīng)Kaplan Meier 生存率分析和Log-rank 檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示這些結(jié)局指標的變化和是否進行ePLND無密切關(guān)聯(lián)。見圖1。

圖1 兩組患者手術(shù)后5年治療結(jié)局數(shù)據(jù)的Kaplan-Meier曲線

表2 兩組患者手術(shù)后5年治療結(jié)局比較[例（%）]

2.3 患者預后的影響因素 進一步探討ePLND 組患者各預后結(jié)局的影響因素，設計為比例風險Cox 回歸。分別以BCR、遠處轉(zhuǎn)移、CSS、OS 等4 個結(jié)局發(fā)生狀況為應變量，賦值1=發(fā)生或死亡，0=否，t=發(fā)生結(jié)局的時間。自變量就以前述表1 中所列指標盡數(shù)納入?；貧w過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。

①BCR：Gleason 評分≥8 分、腫瘤臨床分期≥T3、術(shù)前血清PSA＞20 ng/mL、穿刺活檢針數(shù)陽性率≥65%、精囊侵犯是PCa 患者術(shù)后5年發(fā)生BCR 的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 ePLND患者術(shù)后5年BCR影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

②遠處轉(zhuǎn)移：Gleason 評分≥8 分、腫瘤病理分期≥T3、腫瘤臨床分期≥T3、術(shù)后切緣陽性、穿刺活檢針數(shù)陽性率≥65%是PCa 患者術(shù)后5年發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 患者術(shù)后5年遠處轉(zhuǎn)移影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

③CSS：年齡≥70 歲、術(shù)前血清PSA＞20 ng/mL、Gleason評分≥8 分、腫瘤病理分期≥T3、腫瘤臨床分期≥T3、術(shù)后切緣陽性、穿刺活檢針數(shù)陽性率≥65%是PCa 患者術(shù)后5年腫瘤特異性生存的危險因素（P＜0.05）。見表5。

表5 患者術(shù)后5年CSS影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

④OS：年齡≥70 歲、術(shù)前血清PSA＞20 ng/mL、Gleason評分≥8 分、腫瘤病理分期≥T3、腫瘤臨床分期≥T3、穿刺活檢針數(shù)陽性率≥65% 是PCa 患者術(shù)后5年總生存的危險因素（P＜0.05）。見表6。

表6 患者術(shù)后5年OS影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

ePLND 在PCa 患者中的治療價值仍在爭論中，并且缺乏解決這一空白的前瞻性研究。國外學者報道，盆腔淋巴結(jié)侵犯是PCa 患者病情進展的預測因素［8］。但本次研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，更進一步的盆腔淋巴結(jié)清掃并不會改善患者預后，ePLND 不是PCa 行RP后發(fā)生BCR 的影響因素。PCa 的BCR 往往預示著癌癥復發(fā)。Meta 分析顯示，與SPLND 和局限盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù) （limited PLND，lPLND） 相比較， ePLND 顯示與LN 數(shù)量、LN 陽性率和安全性相關(guān)的益處，然而ePLND并沒有降低BCR［9］。2020年一項針對中高危PCa 患者的隨機試驗結(jié)果顯示，與lPLND 相比較，ePLND 并不能在預期范圍內(nèi)減少PCa 的BCR［10］。在高危PCa 患者中，ePLND 組手術(shù)時間明顯長于lPLND，新輔助治療結(jié)合lPLND 和ePLND 的5年無BCR 生存率分別為84.9%和54.7%（P＜0.001）［11］。前瞻性的隨機試驗發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)的擴大切除并沒有在預期的范圍內(nèi)減少前列腺癌的BCR［10］。

本研究通過Cox 回歸發(fā)現(xiàn)，不進行ePLND 亦不會對患者術(shù)后5年OS 產(chǎn)生不利影響。在LNI 發(fā)生率超過5% 的PCa 患者中，RP+ePLND 與體外放射治療（externalbeamradio-therapy，EBRT）+ 近距離放療（brachy therapy，BT） 的生存率無明顯差異［12］。

國外報道，在無LNI 的中高危PCa 患者中，更廣泛的PLND 可以降低癌癥特異性死亡率（cancer-specific mortality，CSM）［13］。腹腔鏡下筋膜外PR+ePLND 聯(lián)合內(nèi)分泌治療對局部高危Pca 患者總體控瘤效果好［14］。但是本研究發(fā)現(xiàn)，未行PLND 不會影響患者的CSS。一項針對127 824例PCa 患者的研究發(fā)現(xiàn)，無PLND 的生存率低于不存在淋巴結(jié)侵犯行PLND 的患者。然而，這一差距不大（10年為0.8%）。此外，在局部晚期PCa患者中未觀察到PLND 對生存的益處［15］。

本次研究中，ePLND 并不是中高危PCa 患者術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的預測因素。這是一個新發(fā)現(xiàn)，既往研究并沒有探討過ePLND 和PCa 患者遠處轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

目前研究對于ePLND 的適應證、最佳范圍和治療益處尚不清楚。雖然有證據(jù)顯示，與標準盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)相比較，PR 聯(lián)合ePLND 可以為局限性Pca 患者提供更好的預后［16］。PR 聯(lián)合ePLND 可以改善極高危局部進展期Pca 患者術(shù)后病理結(jié)果［17］。ePLND 仍然是前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估的金標準［18］。但亦有報道，ePLND 會對患者預后產(chǎn)生不利影響。ePLND 可增加PCa 患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率［19］，提高其再住院風險［20］。而本次研究結(jié)果顯示，未行ePLND 不會影響中高危PCa 患者RP 預后。應用基于磁共振的影像學研究可以明確哪些PCa 患者可安全地避免行ePLND［21］。

本次研究的局限性在于，作為一項基于病歷資料的回顧性研究，術(shù)者在決定是否對中高危PCa 患者行ePLND 時，具有個人好惡傾向，會選擇一些具有不利腫瘤特征的患者行ePLND，這可能影響本次研究結(jié)果并掩蓋了ePLND 的益處。期待未來的前瞻性、多中心、隨機試驗進一步明確ePLND 在中高危PCa 患者中的應用價值。