黃天拓 范曉晨

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種影響5 歲以下兒童的急性系統(tǒng)性免疫性血管炎，其主要并發(fā)癥為冠狀動脈損害（coronary artery lesions，CALs）［1］。在發(fā)達國家，KD 已成為主要的獲得性心臟病原因［2-4］。盡管 CALs 的危險因素已被廣泛研究，但臨床上仍缺乏簡單易行的預測指標。白細胞（white-blood-cell，WBC）是系統(tǒng)炎癥的關鍵因素，中性粒細胞（neutrophil， NEU）是天然免疫系統(tǒng)重要組成部分，淋巴細胞（lymphocyte，LYM）具有抗炎、保護血管的功能；中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）被視為炎癥和免疫的平衡指標，其失衡可能導致炎癥。平均血小板體積與淋巴細胞比值（mean platelet volume-tolymphocyte ratio， MPVLR）近年來已經(jīng)成為一個新的炎癥指標。研究表明，MPVLR 可作為心肌梗死預測預后的獨立危險因素［5］。本研究評估外周血細胞參數(shù)及相關比值在預測KD 患兒發(fā)生CALs 的應用價值，旨在評估外周血細胞參數(shù)及相關比值在預測KD 患兒發(fā)生CALs 的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2023年1月于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院治療的264例KD 患兒臨床資料。納入標準：①符合2017年版美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）關于KD的診斷標準［1］，年齡＜14 周歲；②未接受過IVIG 或激素治療的首次發(fā)病的KD 患兒；③臨床及實驗室檢查資料完整；排除標準：①在外院已經(jīng)使用過丙種球蛋白或激素等治療的KD 患兒；②伴發(fā)其他基礎性心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腫瘤、遺傳代謝、免疫缺陷等疾病者。KD并發(fā)CALs 的診斷標準依據(jù)超聲心動圖檢查冠狀動脈主干內徑的數(shù)值：≤3 歲者≥2.5 mm，4～9 歲者≥3 mm，10～14 歲者≥3.5 mm［5］，按照超聲心動圖結果分為CALs 組（n=34）及nCALs 組（n=230）。CALs 組冠狀動脈擴張30例，冠狀動脈瘤4例，月齡3～79 m。nCALs組月齡4～76 m。兩組對象一般資料的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（PJ2023-13-68）。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 血液學指標的檢測 所有入組的KD 患兒在急性期于肘正中靜脈（即阿司匹林和丙種球蛋白治療前）采集2 mL 外周靜脈血，并加入EDTA 抗凝管后進行搖勻，隨后利用SYSMEX XE- 2100（F5192）全自動血液分析儀檢測WBC、NEU、LYM、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）計數(shù)及平均血小板體積（mean platelet volume-to-lymphocyte ratio ，MPV）水平并計算NLR（NEU/LYM×PLT）、MPVLR（MPV/LYM）。

1.2.2 CALs 的評估 采用彩色多普勒超聲診斷儀對所有 KD 患兒進行超聲心動圖檢查，對左冠狀動脈主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈及后降支冠狀動脈進行檢查，判斷是否合并CALs。此項檢查由本院心臟彩超室醫(yī)師完成（儀器型號：飛利浦EPIQ 7C）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 27.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布計量資料用x-±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗；偏態(tài)分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；應用二元logistic 回歸分析KD 患兒合并CALs 的危險因素，通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic ，ROC）曲線探討各項指標單獨及聯(lián)合檢測預測KD 患兒發(fā)生CALs的效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CALs 組與nCALs 組血細胞參數(shù)指標比較 CALs組WBC、PLT、NLR、MPVLR 水平高于nCALs 組 ，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 CALs組與nCALs組血細胞參數(shù)比較

2.2 二元logistic 回歸分析KD 患兒合并CALs 的危險因素 將WBC、PLT、NLR、MPVLR 作為自變量（原值代入），將KD 患兒冠脈損害的情況作為因變量（合并CALs=1，未合并CALs=0），采用進入法進行l(wèi)ogistic 回歸分析，結果顯示W(wǎng)BC、PLT、NLR、MPVLR 是KD 患兒發(fā)生CALs 的獨立危險因素。見表3。

表3 KD患兒合并CALs的危險因素的二元logistic回歸分析

2.3 NLR、MPVLR 單獨及聯(lián)合檢測預測KD 患兒發(fā)生CALs 的效能 以NLR、MPVLR 水平作為檢驗變量，以KD 患兒是否合并CALs 作為狀態(tài)變量，繪制ROC 曲線。結果顯示，NLR 預測CALs 的AUC 為0.762（95%CI：0.714～0.805，P＜0.001）；MPVLR 預測CALs的AUC 為0.721（95%CI：0.671～0.767，P＜0.001）。NLR 聯(lián)合 MPVLR 預測 CALs 的 AUC 為 0.775（95%CI：0.728～0.817，P＜0.001）。見表4、圖1。

圖1 NLR、MPVLR 單獨及聯(lián)合對KD 患兒發(fā)生CALs 的ROC曲線

表4 NLR、MPVLR單獨及聯(lián)合預測CALs發(fā)生的效能

3 討論

KD 是一種全身性系統(tǒng)血管炎，最初是在1967年由日本兒科醫(yī)生川崎富作描述的［6］，CALs 是KD 最常見以及最具有危害性的并發(fā)癥。KD 的發(fā)病機制雖不明確，但是它的首選治療策略為盡早使用IVIG 與阿司匹林，其中IVIG 可以有效地減緩血管炎癥及損傷。早期抑制此炎癥被視為預防CALs 的關鍵［7-8］。因此探討CALs 發(fā)生的危險因素及預測因子是必要的。

NEU 及LYM 是系統(tǒng)炎癥免疫反應的重要組成部分。本研究中，CALs 組的患兒NEU 的數(shù)量較nCALs組的患兒增高，LYM 數(shù)量較nCALs 組減低，從而導致CALs 組NLR 水平明顯增高，經(jīng)進一步logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLR 是川崎病并發(fā)冠脈損害的危險因素，分析可能有以下幾種原因：①KD 作為一種系統(tǒng)性血管炎，系統(tǒng)炎癥導致NEU 的增多，并釋放多種效應分子導致促炎反應，從而損傷機體組織［9］。在KD 急性期，NEU數(shù)量增加，并產生多種炎性因子，進而引發(fā)組織自毀。激活的NEU 所導致的內皮細胞損傷被視為KD 血管炎發(fā)生的原因之一［7-8］。②與NEU 的作用相反，LYM 展現(xiàn)出抗炎特性并具有保護血管內皮的功能；它是參與機體免疫應答功能的細胞，具有免疫識別功能，因此在KD 病程中LYM 隨著炎癥反應的加劇數(shù)量減少。③NLR 被看作是炎癥與免疫的平衡指標。當此平衡被打破，炎性反應可能會發(fā)生。研究顯示，高NLR 與炎性反應的嚴重性正相關，并與心血管不良事件密切相關［9］，由此我們可以認為高NLR 意味著嚴重炎癥反應，炎癥反應的加劇可能會導致CALs 的發(fā)生。有文獻報道NLR 對KD 患兒發(fā)生丙球抵抗有一定的預測價值［10］。PLT 增多是KD 的顯著特征，通常出現(xiàn)在疾病的2～3 周［1，11］。盡管早期被視為良性現(xiàn)象，但有研究指出，在KD 的病程中，PLT 不僅數(shù)量增多，還在血管內進行活化、粘附，并釋放多種有害物質，進而增加了冠狀動脈血栓甚至梗死的風險［12-16］。研究表明，平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）是血小板功能和活化的標志，可作為多種感染性疾病的炎性標志物［17］。MPV 升高與許多心血管疾病的風險相關［18］。且有研究顯示MPV 對心血管疾病的預測具有一定價值［19］。本研究中MPV 在兩組中無明顯統(tǒng)計學差異，筆者認為可能與樣本量較少有關，未來需擴大樣本量進一步研究。MPVLR 作為一種新型炎癥標志物，對心血管事件不良預后的具有一定預測價值，例如心肌梗死后的血管內血栓形成［20］。最近的研究指出，高MPVLR 可以加劇系統(tǒng)炎癥反應，從而損傷機體［21］。在KD 病程中，全身炎癥反應越劇烈，發(fā)生CALs 的可能性越大。而在系統(tǒng)炎癥反應中，血小板活化，MPV 水平明顯增高，而LYM 作為保護機體的細胞數(shù)量迅速減少，因此我們可以認為MPVLR 在KD 中具有一定價值。本研究結果也表明MPVLR 是川崎病并發(fā)冠脈損害的危險因素，MPVLR水平的增高可能導致CALs 的發(fā)生。此外， ROC 曲線分析顯示，當進一步將NLR、MPVLR 雙指標聯(lián)合預測CALs 發(fā)生的AUC 為0.775，較NLR 及MPVLR 單獨預測的AUC（分別為0.762 和0.721）明顯提高，表明NLR 和MPVLR 的聯(lián)合應用有助于預測CALs 的發(fā)生。因此對于KD 患者，可以利用血細胞參數(shù)及比值聯(lián)合預測的方式對其病情進行監(jiān)測，可能有助于及早發(fā)現(xiàn)可能并發(fā)CALs 的患兒并及時治療，改善預后。

綜上，當KD 患兒并發(fā)CALs 時，NLR、MPVLR 水平明顯增高，兩個指標是KD 并發(fā)CALs 的獨立危險因素，NLR 聯(lián)合MPVLR 對CALs 發(fā)生的預測效能較好，可作為臨床監(jiān)控指標，指導KD 患兒的及時治療。另外，本研究僅初步探討了血細胞參數(shù)及其比值在KD 并發(fā)CALs 中的應用價值，未進一步將這些參數(shù)與其它指標如ESR、CRP、血鈉和血清清蛋白等進行相關性分析，且未對血細胞參數(shù)與KD 患兒CALs 嚴重程度的關系進行相關分析，今后需擴大樣本量及聯(lián)合多中心進行更為深入的研究。