程 穎 孫美果 張儒君 杜斌斌 鐘 琦 江敏敏 沈 彤

不良分娩結(jié)局是指除正常妊娠外出現(xiàn)的流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、巨大兒等情況［1］。不良分娩結(jié)局不僅是影響母嬰健康及優(yōu)生優(yōu)育的重要生殖健康問題，還增加家庭和國家衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國的不良分娩結(jié)局發(fā)生率為 3.47%～23.51%，且不同地區(qū)之間差異較大［2-3］。探究不良分娩結(jié)局的潛在影響因素，提前采取干預(yù)措施，對(duì)于保證母嬰健康具有重要意義。

血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）是體內(nèi)一種貯存鐵的可溶性組織蛋白，是去鐵蛋白和Fe3+形成的復(fù)合物，鐵蛋白的核心Fe3+具有強(qiáng)大的結(jié)合鐵和貯備鐵的能力，以維持體內(nèi)鐵的平衡。在無炎癥的情況下，SF 濃度與全身鐵儲(chǔ)量的大小呈正相關(guān)［4］。低SF 濃度表明鐵儲(chǔ)存不足［5］，而高SF 濃度表明鐵過載可能。因此，SF 可視為調(diào)控孕期鐵水平的關(guān)鍵分子。近年來，妊娠期母體SF 與分娩結(jié)局的關(guān)系研究已得到廣泛的關(guān)注。然而，現(xiàn)有研究大多局限于橫斷面研究，且研究的結(jié)論存在異質(zhì)性。因此，本研究通過收集孕婦不同孕周的SF 水平和分娩結(jié)局資料，分析孕期SF 的動(dòng)態(tài)變化，采用線性回歸模型、限制性立方樣條和群組軌跡模型分析不同孕周SF 水平與分娩結(jié)局的關(guān)系。這有助于識(shí)別SF作用于分娩結(jié)局的敏感孕期，并可通過觀察SF 濃度變化軌跡，提前預(yù)測(cè)不良分娩結(jié)局，從而獲取足夠的干預(yù)窗口期，降低不良分娩結(jié)局的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇自2021年1月1 日至2023年8月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院東城院區(qū)建檔，規(guī)律產(chǎn)檢且完成連續(xù)3 次SF 檢測(cè)的665 名孕婦作為研究對(duì)象。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批件文號(hào)：FD2023015）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②孕前無肝腎、精神病及糖尿病史的患者；③8～16 周，16～24 周，24～32 周SF 指標(biāo)完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②孕前有肝腎、精神病及糖尿病史的患者；③未正規(guī)產(chǎn)檢，診療資料不完整，不能隨訪分娩結(jié)局者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過孕婦保健手冊(cè)記錄的相關(guān)數(shù)據(jù)，收集孕婦的年齡、身高、孕前體質(zhì)量、教育水平、體力勞動(dòng)強(qiáng)度、孕次和產(chǎn)次等信息。同時(shí)，通過醫(yī)院HIS信息系統(tǒng)收集孕婦的既往病史、家族病史和個(gè)人疾病史、孕婦8～32 周孕期內(nèi)的SF 水平，以及產(chǎn)婦的分娩結(jié)局包括分娩方式，分娩孕周，新生兒性別、身長和體重等。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)定義 ①孕前身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）分組：根據(jù)《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：成年人體重判定》，并結(jié)合研究中實(shí)際樣本數(shù)量，將孕婦的孕前BMI 分為3 個(gè)組別，即低BMI（＜18.50 kg/m2）、正常BMI（18.50～23.99） kg/m2、超重及肥胖（≥24.00 kg/m2）。②SF 狀況：根據(jù)《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》［6］建議， SF ＜20 μg/L 診斷為鐵缺乏，SF 在20～30 μg/L 之間定義為鐵耗盡早期，SF≥30 μg/L 定義為鐵充足。③早產(chǎn)：根據(jù)《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南》［7］建議，妊娠滿28 周至未滿37 周（196～258） d 之間發(fā)生的分娩。④新生兒出生體質(zhì)量分組：根據(jù)新生兒出生的體質(zhì)量分為3 組，分別為低出生體重（＜2 500 g）、正常出生體重（2 500～3 999） g 和巨大兒（≥4 000 g）。⑤既往史：包括患者的手術(shù)史（剖宮產(chǎn)史、膽囊切除術(shù)史、乳腺瘤史、闌尾史、痔瘡史），藥物過敏史（阿莫西林、頭孢、阿奇霉素），傳染病史（大、小三陽）。

1.2.3 質(zhì)量控制 ①研究設(shè)計(jì)：嚴(yán)格按照研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范對(duì)象選擇，避免選擇性偏倚；②資料收集：以住院號(hào)作為唯一標(biāo)識(shí)，使用固定的數(shù)據(jù)獲取途徑，并設(shè)置孕期指標(biāo)的邏輯限制，對(duì)發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)缺失值和異常值，結(jié)合醫(yī)院HIS 系統(tǒng)信息記錄情況進(jìn)行修正。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 進(jìn)行分析，非正態(tài)分布資料采用M（P25，P75）進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)，組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用Fisher 精確概率檢驗(yàn)。用線性回歸模型分析SF 與分娩孕周、新生兒身長和新生兒體質(zhì)量的相關(guān)性，用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）函數(shù)擬合SF 與分娩結(jié)局之間的關(guān)系曲線并進(jìn)行非線性檢驗(yàn)。用R 軟件lcmm 包構(gòu)建孕婦SF變化軌跡。所有分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本特征 共納入665例孕婦，中位年齡29.00（26.00，31.00）歲，中位孕前BMI 為22.20（20.28，24.34） kg/m2，中位分娩孕周39.14（38.43，40.14） W，新生兒中位身長50.00（50.00，50.00） cm，新生兒中位體質(zhì)量3 360（3 060，3 660） g。見表1。

表1 研究對(duì)象的基本情況

2.2 不同孕周SF 的變化趨勢(shì) SF 水平隨孕周的增加呈下降趨勢(shì)，不同孕周SF 的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=700.259，P＜0.001）；兩兩比較顯示， 8～16 周SF 水平高于16～24 周和24～32 周，16～24 周SF 水平高于24～32 周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P調(diào)整＜0.001），見圖1。孕婦鐵缺乏比例隨孕周的增加而上升，孕8～16W最低為 12.48%，孕16～24 W 為21.65%，孕24～32W最高為 67.07%；孕婦鐵耗盡早期比例隨著孕周的增加而依次增加，孕8～16 W 最低為8.27%，孕16～24W 和孕28～32 W 分別為14.14% 和17.00%；孕婦鐵充足率隨著孕周增加依次下降，孕8～16 W 最高占79.25%，孕16～24W 和孕28～32 W 分別為64.21%和15.94%。見圖2。

圖1 不同孕周SF水平變化

圖2 不同孕周鐵缺乏、耗盡早期和充足率

2.3 不同孕周SF與分娩結(jié)局的相關(guān)關(guān)系

2.3.1 不同孕周SF 與分娩結(jié)局的線性相關(guān)關(guān)系 分別以新生兒身長、新生兒體質(zhì)量和分娩孕周為因變量，不同孕周SF 水平作為自變量，進(jìn)行線性回歸分析。結(jié)果顯示，模型1 中未調(diào)整任何變量，孕24～32 W SF 與新生兒身長、新生兒體質(zhì)量和分娩孕周分別呈負(fù)相關(guān)（β＝-0.009，95%CI：-0.014～-0.003）、（β＝-2.910，95%CI：-4.810～-1.011）和（β ＝-0.015，95%CI：-0.021～-0.009）；模型2 中調(diào)整孕婦年齡、文化程度、孕前BMI、既往史、產(chǎn)次、體力勞動(dòng)強(qiáng)度后，孕24～32周SF 水平與新生兒身長、新生兒體質(zhì)量和分娩孕周呈負(fù)相關(guān)，SF 水平每增加一個(gè)單位，新生兒身長下降0.009 cm （95%CI：-0.015～-0.003），體質(zhì)量下降3.091 g（95%CI：-4.969～-1.214），分娩孕周下降0.014 W（95%CI：-0.020～-0.009）。模型3 中調(diào)整孕婦年齡、文化程度、孕前BMI、既往史、產(chǎn)次、體力勞動(dòng)強(qiáng)度、分娩方式、新生兒性別后，孕24～32 周SF 水平與新生兒身長、新生兒體質(zhì)量和分娩孕周呈負(fù)相關(guān)，SF 水平每增加一個(gè)單位，新生兒身長下降0.009 cm（95%CI：-0.015～-0.003），體質(zhì)量下降 3.331 g（95%CI：-5.201～-1.461），分娩孕周下降0.013 W（95%CI：-0.019～-0.008）。孕8～16 周和孕16～24 周SF 與分娩結(jié)局相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 孕期SF與分娩結(jié)局關(guān)聯(lián)的線性回歸

2.3.2 不同孕周SF 與分娩結(jié)局的劑量-反應(yīng)相關(guān)關(guān)系 限制性立方樣條分析不同孕周SF 與分娩結(jié)局之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，在調(diào)整孕婦年齡、文化程度、孕前BMI、既往史、產(chǎn)次、體力勞動(dòng)強(qiáng)度、分娩方式、新生兒性別后，孕8～16 周SF、孕16～24 周SF 與分娩結(jié)局相關(guān)關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P整體＞0.05）；孕24～32 周SF 與新生兒身長和分娩孕周呈線性劑量-反應(yīng)關(guān)系（分別為P整體=0.011，P非線性=0.301 和P整體＜0.001，P非線性=0.488），孕24～32 周SF 與新生兒體質(zhì)量呈非線性相關(guān)關(guān)系（P整體＜0.001，P非線性=0.046）。見圖3。

圖3 不同孕周SF與分娩結(jié)局的劑量-反應(yīng)關(guān)系

2.4 SF 變化軌跡與分娩結(jié)局的相關(guān)關(guān)系 運(yùn)用群組軌跡模型對(duì)孕8～32 周SF 水平進(jìn)行軌跡擬合，以 BIC為模型參數(shù)確定最優(yōu)模型。結(jié)果顯示，孕期SF 濃度軌跡擬合為3 個(gè)類別，分別為類別1 濃度下降中等組（34.28%，228例）、類別2 濃度下降較慢組（64.66%，430例）和類別3 濃度下降較快組（1.05%，7例）。見圖4。Fisher 精確檢驗(yàn)對(duì)母體SF 不同變化軌跡類型與新生兒體重分組的相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，新生兒體重分組在3 類間的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。Fisher 精確檢驗(yàn)對(duì)母體SF 不同變化軌跡類型與早產(chǎn)的相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，早產(chǎn)在3 類間的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），見表4。用Bonferroni 法調(diào)整α 水平（α=0.016 667）進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果顯示，SF 不同變化軌跡類別1 和類別3 間、類別2 和類別3 間的早產(chǎn)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.011和0.004），而類別1 和類別2 間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 孕期SF變化軌跡

表3 新生兒體重在母體SF不同變化軌跡類型中的分布[例（%）]

表4 早產(chǎn)發(fā)生情況在母體SF不同變化軌跡類型中的分布

3 討論

分娩結(jié)局受到遺傳、環(huán)境、心理和行為方式的影響。鐵作為機(jī)體重要的營養(yǎng)物質(zhì)來源，孕期需求量顯著增加。SF 是細(xì)胞內(nèi)重要的鐵儲(chǔ)存蛋白［8］。雖然以往的研究支持孕期SF 與分娩結(jié)局存在相關(guān)關(guān)系，但不同孕期SF 與分娩結(jié)局的關(guān)聯(lián)結(jié)論不一。本研究通過分析SF 動(dòng)態(tài)變化及其與分娩結(jié)局的相關(guān)性，以提高研究結(jié)果的可信度。本研究結(jié)果顯示，隨著孕周增加，孕婦SF 水平呈下降趨勢(shì)，同時(shí)鐵缺乏率增加，這與先前的研究結(jié)果［9-10］一致。這可能與妊娠期母體血容量擴(kuò)張和胎兒生長發(fā)育對(duì)生理性鐵需求量增加［11］，導(dǎo)致孕婦SF水平下降，鐵缺乏率增加。在此基礎(chǔ)上，本研究還用線性回歸模型和限制性立方樣條探究了SF 水平與分娩孕周、新生兒身長和體質(zhì)量之間的相關(guān)性。線性回歸模型用于探究連續(xù)性自變量與應(yīng)變量間的線性劑量反應(yīng)關(guān)系，限制性立方樣條將logistic 回歸模型與樣條函數(shù)相結(jié)合，能直觀的表征暴露與結(jié)局之間的劑量—反應(yīng)關(guān)聯(lián)，并已在流行病學(xué)研究中被廣泛應(yīng)用［12］。本研究綜合兩種模型分別進(jìn)行SF 水平與分娩孕周、新生兒身長和體質(zhì)量的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕8～16 周和孕16～24周的兩者間無相關(guān)性。這可能與孕婦前期的鐵營養(yǎng)狀況能夠滿足孕早期、中期胎兒發(fā)育對(duì)鐵的有限的需求有關(guān)，所以SF 水平與分娩結(jié)局之間的關(guān)系不明顯。在孕24～32 周，較高的SF 水平可能會(huì)增加不良分娩結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。其中SF 水平與新生兒身長和分娩孕周之間存在負(fù)向線性劑量-反應(yīng)關(guān)系，而與新生兒體質(zhì)量之間呈非線性相關(guān)關(guān)系，表明新生兒體質(zhì)量的影響可能更為復(fù)雜。本研究結(jié)果與國內(nèi)西安交通大學(xué)Jing 等［13］關(guān)于新生兒體質(zhì)量的研究和Tamura 等［14］關(guān)于分娩孕周的研究結(jié)果一致。然而，前瞻性觀察研究［15］發(fā)現(xiàn)SF 水平與分娩孕周和新生兒身長的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究發(fā)現(xiàn)SF 水平與新生兒身長的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。同時(shí)部分文獻(xiàn)也有報(bào)道孕中期SF 水平與新生兒體質(zhì)量呈正相關(guān)［17］。不同研究結(jié)果的異質(zhì)性可能與SF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本數(shù)量、SF 檢測(cè)時(shí)間和方法以及研究人群的種族差異性等因素有關(guān)。SF 水平的增加導(dǎo)致不良分娩結(jié)局發(fā)生的原因，一方面，可能與SF 作為孕期鐵營養(yǎng)狀況的生物標(biāo)志物，其水平升高可能會(huì)改變母體腸道菌群［18］，增加機(jī)體銅、鋅水平缺乏的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；另一方面，與SF 作為炎癥因子［4，19］，受感染和炎癥的調(diào)控，高SF 水平提示機(jī)體炎癥狀態(tài)的加劇有關(guān)。

本研究使用SF 群組軌跡模型進(jìn)一步分析考察SF水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)分娩結(jié)局的影響。結(jié)果表明孕期SF水平的動(dòng)態(tài)變化可能對(duì)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)起到重要作用。群組軌跡模型（group-based trajectory model，GBTM）是將個(gè)體的縱向重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)科學(xué)的分配至有限個(gè)的軌跡組別中，有利于識(shí)別群體中可能存在軌跡亞組［20］。GBTM 研究發(fā)現(xiàn)孕期SF 下降速度越快，越容易導(dǎo)致早產(chǎn)。這可能與機(jī)體鐵營養(yǎng)狀況急劇下降導(dǎo)致的營養(yǎng)失衡有關(guān)。但SF 水平的動(dòng)態(tài)變化研究發(fā)現(xiàn)其與新生兒體質(zhì)量間的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期隨著SF 增加，新生兒體質(zhì)量隨之下降［13-14］。而研究發(fā)現(xiàn)，分娩前24 小時(shí)妊娠母親的SF 濃度與新生兒出生體質(zhì)量呈正相關(guān)。以上研究提示研究可能未納入對(duì)新生兒體質(zhì)量作用的SF 敏感時(shí)期［21］。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于考慮SF 的動(dòng)態(tài)變化，在運(yùn)用線性回歸模型和限制性立方樣條研究的基礎(chǔ)上，綜合運(yùn)用群組軌跡模型多角度探究SF 與分娩結(jié)局的相關(guān)關(guān)系。 然而，本研究也存在一些不足，首先，為獲取足量的樣本，我們的SF 檢測(cè)孕周分組劃分相對(duì)寬泛；其次，受孕晚期SF 檢測(cè)人次限制，研究中未納入孕32 周后的SF；再次，除文中進(jìn)行調(diào)整的孕婦年齡、文化程度、孕前BMI、既往史、產(chǎn)次、體力勞動(dòng)強(qiáng)度、分娩方式等因素外，營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和睡眠等也是影響分娩結(jié)局的重要因素，而本研究由于資料來源的限制未能收集這些變量納入分析，這也是以后有關(guān)研究中需要注意的地方。

綜上所述，本研究的結(jié)果表明孕24～32 周SF 水平升高與分娩孕周、新生兒身長和體質(zhì)量相關(guān)，并且孕期SF 持續(xù)下降與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解孕期SF 水平的變化對(duì)母嬰健康的影響，并為早期預(yù)防和干預(yù)提供了一定的依據(jù)。未來需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)并探索SF 水平的動(dòng)態(tài)變化與其他孕期并發(fā)癥的關(guān)系。