楊 璐，詹慶元，鄭玉敏，楊道文

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029；3.中日友好醫(yī)院 中醫(yī)肺病一部，北京 100029）

侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）是指曲霉菌屬侵犯肺或支氣管所引起的急慢性組織病理?yè)p害[1]，其病情進(jìn)展快、死亡率高，為臨床所重視。IPA的臨床癥狀多以發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸痛多見(jiàn)，有研究顯示發(fā)熱是侵襲性真菌病的首發(fā)且唯一提示性臨床特征[2]，IPA患者更容易表現(xiàn)出發(fā)熱這一癥狀[3]，且此類發(fā)熱多具有長(zhǎng)期性（發(fā)熱時(shí)長(zhǎng)超過(guò)2 周）、難治性的特點(diǎn)，令患者和臨床工作者為之困擾。

IPA引起的發(fā)熱屬于中醫(yī)診斷“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇。內(nèi)傷發(fā)熱總體上以臟腑功能失調(diào)、氣血陰陽(yáng)失衡為基本病機(jī)[4]，多虛實(shí)兼有，屬虛者不外氣血陰陽(yáng)虧虛，屬實(shí)者以濕、痰、瘀為主。目前中醫(yī)關(guān)于肺曲霉病的認(rèn)識(shí)集中在以虛為本，感受濕濁穢毒之邪而發(fā)病[5]。本文將從濕邪致病的角度探討IPA 所致長(zhǎng)期發(fā)熱的病因病機(jī)，闡述中醫(yī)對(duì)IPA 所致長(zhǎng)期發(fā)熱的治則治法。

1 病因

1.1 正氣虧虛是內(nèi)因

“邪之所湊，其氣必虛”。正氣包括人體機(jī)能活動(dòng)和抗病康復(fù)能力，縱觀侵襲性肺曲霉病患者，發(fā)病前均存在正氣虧虛的基礎(chǔ)。IPA 好發(fā)于免疫抑制人群中，在非免疫抑制人群中的IPA 患者既往亦多患有肺部基礎(chǔ)病，如實(shí)體器官移植（尤肺移植受者）、危重癥和使用類固醇的病人[6]。上述人群久病耗損正氣，正虛抗御外邪功能減低,是曲霉感染的關(guān)鍵。發(fā)熱是正邪相爭(zhēng)的外在表象之一，研究發(fā)現(xiàn)[7]既往具有基礎(chǔ)疾病的患者較無(wú)潛在疾病患者更易出現(xiàn)發(fā)熱。正氣在臟腑功能活動(dòng)中保持動(dòng)態(tài)平衡，發(fā)揮抗御外邪的作用，正氣虛則臟腑功能失常而發(fā)病。

1.2 濕邪侵襲是外因

曲霉在自然界中普遍存在，曲霉菌的生長(zhǎng)環(huán)境需要大于75%的相對(duì)濕度，在高水分條件下更易生長(zhǎng)[8]。曲霉在空氣中形成分生孢子，人類通過(guò)呼吸道吸入各類真菌孢子。當(dāng)人體正氣虧虛接觸到存在曲霉的潮濕環(huán)境，受濕邪侵犯，外濕引動(dòng)內(nèi)濕而發(fā)病。且濕性黏滯，易結(jié)而難散，易導(dǎo)致疾病遷延。

2 病機(jī)演變

IPA所致長(zhǎng)期發(fā)熱病性為本虛標(biāo)實(shí)，涉及肺脾腎三臟，正虛濕侵，導(dǎo)致肺失宣肅，中焦失運(yùn)，腎陰耗傷，病久入絡(luò)，病機(jī)重點(diǎn)在濕邪阻遏氣機(jī)，郁而化熱。正如《臨證指南醫(yī)案》所言“穢濕內(nèi)著，氣機(jī)不宣，如久釀?wù)?，必化熱氣，即有身熱之累”?/p>

2.1 肺脾腎氣機(jī)阻滯，水濕代謝失司

肺為五臟之華蓋，邪氣侵入，必先犯肺。肺主宣發(fā)，布散衛(wèi)氣于體表，濕邪蒙肺，肺氣宣降失常，衛(wèi)陽(yáng)郁遏，久而化熱；肺通調(diào)水道，濕邪阻肺，肺氣肅降不得，津液內(nèi)停，聚濕生痰，痰濕膠結(jié)，郁久化熱。

脾為中土，是水液代謝的樞紐?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》有云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”，中焦失運(yùn)生內(nèi)濕，氣機(jī)不暢，無(wú)法上承下達(dá)，反釀濕生熱。

腎藏精、主水液。濕郁化熱，熱舍于腎，耗傷腎中真陰，陰虛生內(nèi)熱。腎陰需借腎陽(yáng)氣化蒸騰而上升，今水濕泛濫，阻滯氣機(jī)，氣機(jī)郁閉，腎水上行無(wú)助，水不能勝火而發(fā)熱。

2.2 氣血瘀滯，久濕入絡(luò)

IPA 所致發(fā)熱病程較長(zhǎng)，久病入絡(luò)，氣血瘀滯，久濕亦入絡(luò)?！敖?jīng)主氣，絡(luò)主血”，經(jīng)絡(luò)是氣血運(yùn)行的通路，濕郁日久，氣血運(yùn)行不暢，IPA 病程進(jìn)入氣分、血分階段?！栋Y因脈治》首次明確提出內(nèi)傷發(fā)熱病證，分為氣分發(fā)熱、血分發(fā)熱。濕阻氣機(jī)，血行不暢，離經(jīng)之血瘀滯，可見(jiàn)濕熱日久，會(huì)侵及血分而生瘀血。正如《內(nèi)經(jīng)》提出“寒濕之中人也，皮膚不收，肌肉堅(jiān)緊，榮血泣?！标U明了濕邪傷人由氣到血的病機(jī)演變過(guò)程。

3 治則治法

本病實(shí)乃正氣本虛，濕邪侵犯，阻遏氣機(jī)，郁而發(fā)熱，正虛邪戀，遷延難愈。病位涉及肺脾腎，病理因素為濕，可兼夾熱、瘀。急則治其標(biāo)，治療上以祛邪為主，扶正為輔，注重調(diào)暢氣機(jī)。氣機(jī)得通，血行無(wú)阻，肺宣肅得宜，中焦健運(yùn)，腎水上承，濕熱得祛。

3.1 清熱祛濕，燮理氣機(jī)

濕熱是IPA 所致發(fā)熱的關(guān)鍵病理因素，《溫病條辨》指出“徒清熱則濕不退，徒祛濕則熱愈熾”，清熱利濕當(dāng)并行，可用黃芩清熱、滑石利濕為主藥，輔以淡竹葉、垂盆草等利水之藥，取分消走泄之意以清膠結(jié)之濕熱。劉完素所著《黃帝素問(wèn)宣明論方》載：“濕病本不自生，因于火熱怫郁，水液不能宣行，即停滯而生水濕也”，故在清熱祛濕外，重點(diǎn)調(diào)理氣機(jī)，助水液宣行。祛濕與氣機(jī)通暢相輔相成，濕走氣自和。從臟腑角度，調(diào)節(jié)肺臟氣機(jī)，助肺氣宣發(fā)肅降，可使氣化濕亦化。故在清熱祛濕藥物中，加入麻黃、杏仁，一升一降，助肺氣宣發(fā)肅降，燮理氣機(jī)。

3.2 健運(yùn)中土，氣行濕散

脾胃為內(nèi)濕產(chǎn)生之源，治療上當(dāng)健運(yùn)中土，中焦調(diào)和而氣機(jī)通暢，痰濕無(wú)以生。臨床常用茯苓、炒薏苡仁健脾利濕，焦麥芽、焦山楂、焦神曲、焦檳榔消滯化積，白豆蔻芳香醒脾化濕。氣機(jī)通暢需要滿足氣的充盈與氣的運(yùn)行雙重條件，故條達(dá)氣機(jī)的同時(shí)，亦要補(bǔ)氣，多以生黃芪、太子參補(bǔ)益肺脾，扶助正氣。

3.3 顧護(hù)真陰，滋陰清熱

IPA所致發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng)，濕熱日久耗傷陰液，當(dāng)注重顧護(hù)真陰。充養(yǎng)陰精，精可化氣，陰精充足則陽(yáng)氣生化有根，氣化功能得復(fù)，氣機(jī)調(diào)暢，濕邪得祛。因滋膩礙氣而反助濕，在清熱利濕之中，可稍加幾味滋陰力宏的藥物，以血肉有情之品龜板、鱉甲最為常用。為防清熱過(guò)度傷陰，可酌情加用清虛熱藥物，如枸骨葉、青蒿、銀柴胡等。

3.4 除濕化瘀，涼血活血

涼血清血中之熱，活血化體內(nèi)瘀滯。《靈樞·決氣》云“人有精、氣、津、液、血、脈，余意以為一氣耳，今乃辨為六名”，氣血本為一氣，在功能上血為氣之母，血能載氣，血行順暢其氣機(jī)通暢。在治療過(guò)程中，常加用入血分之藥如側(cè)柏葉、馬鞭草涼血清熱，酒炙水蛭活血化瘀，血分安，血行暢，則氣機(jī)條達(dá)。

4 驗(yàn)案舉隅

患者男性，78 歲。2022 年10 月17 日門診首診。主訴：低熱2 月，低熱多在午后3～10pm，體溫波動(dòng)在37℃～37.3℃，動(dòng)則氣短，喑啞，咽癢，下肢略腫，納便可。既往慢性阻塞性肺疾病病史20 年，長(zhǎng)期吸入信必可（320μg，Bid）或噻托溴銨（18μg，Qd）控制病情。于2022 年4 月26 日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5℃，住院治療期間先后使用頭孢曲松、哌拉西林舒巴坦、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南、多粘菌素、阿奇霉素等多種抗生素（具體劑量不詳），自5 月20 日起考慮機(jī)化性肺炎可能，每日加用口服醋酸潑尼松40mg（體重53kg）抗炎治療，6月1日起減量至20mg/d，仍反復(fù)發(fā)熱。6 月27 日肺部CT 示左肺上葉實(shí)變伴空洞，同日血清GM 試驗(yàn)0.19。6 月28 日曲霉IgG 抗體 142.88AU/ml。6 月29 日支氣管肺泡灌洗液GM 試驗(yàn)0.2。7 月8 日曲霉IgG 抗體131.37AU/ml。擬診侵襲性肺曲霉病。7 月9 日加予伏立康唑（150mg，Q12h 口服）抗真菌治療，7 月13 日患者體溫高峰較前明顯下降，仍偶有低熱，最高體溫37.4°C。于2022 年8 月4 日出院，出院后繼續(xù)口服伏立康唑（75mg，Q12h）至2023 年1 月14 日，同時(shí)長(zhǎng)期吸入氟替美維吸入粉霧劑、口服阿奇霉素片（1 片，Qd）減少急性發(fā)作。舌質(zhì)暗苔白膩，舌下絡(luò)脈瘀滯，脈沉細(xì)。西醫(yī)診斷：侵襲性肺曲霉病。中醫(yī)診斷：內(nèi)傷發(fā)熱，肺脾兩虛，腎陰不足，濕瘀互結(jié)證。處方：黃芩炭20g，滑石30g，薏苡仁30g，青蒿45g，銀柴胡10g，馬鞭草30g，垂盆草30g，醋龜甲30g，醋鱉甲30g，蜜麻黃10g，炒苦杏仁10g，酒炙水蛭20g，醋雞內(nèi)金30g，焦檳榔10g，焦神曲30g，焦山楂10g，7 劑。每日1 劑，早晚飯后溫服（中藥治療過(guò)程中同時(shí)服用西藥）。

2022 年10 月25 日二診，體溫正常3d，口唇干，皮膚瘙癢，氣短喑啞，納可，下肢略腫，咽癢則咳。舌質(zhì)暗苔白膩，舌下瘀血，脈沉細(xì)。上方加茯苓30g，木蝴蝶3g。7 劑，煎服法同前。

2022年11月1日三診，體溫最高37.2℃，一般在37°C。喑啞，咽干，痰中帶血，上唇干裂。舌暗苔膩，舌下瘀血，脈滑。上方去醋龜甲、醋鱉甲、銀柴胡、木蝴蝶、焦檳榔、焦神曲、焦山楂，加淡竹葉30g、太子參30g、黃芪60g。7 劑，煎服法同前。后受新型冠狀病毒肺炎疫情影響，患者間斷門診復(fù)診，2023 年6 月20 日門診就診隨訪時(shí)，訴服藥后近4個(gè)月體溫穩(wěn)定在36.3℃～37℃。

本案患者既往慢性阻塞性肺疾病病史20 余年，屬于發(fā)生IPA 的高危人群[9]，使用醋酸潑尼松＞0.3mg/kg/d超過(guò)3周，符合IPA 診斷宿主因素；其影像學(xué)可見(jiàn)典型的肺部空洞表現(xiàn)，根據(jù)EORTC/MSGERC 標(biāo)準(zhǔn)，可擬診侵襲性肺曲霉病。近年來(lái)曲霉特異性IgG 抗體作為非侵入性診斷標(biāo)準(zhǔn)，在非粒細(xì)胞缺乏IPA 患者的診斷價(jià)值越發(fā)受到重視[10]，本例患者曲霉IgG 連續(xù)2 次升高的表現(xiàn)，為支持IPA 診斷提供病原學(xué)參考。

中醫(yī)理論認(rèn)為內(nèi)傷發(fā)熱的病機(jī)分為虛實(shí)兩端，既有氣血陰陽(yáng)虧虛，又有痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物久郁。就本案患者，年高體虛，受濕邪侵襲，阻遏肺脾腎三臟氣機(jī)，郁而發(fā)熱，故以長(zhǎng)期低熱為主要表現(xiàn)。濕邪蒙肺，肺失宣肅，通調(diào)水道失職，兼有中虛運(yùn)化失司，加重內(nèi)濕，濕郁化熱，傷陰耗氣，陰虛則生內(nèi)熱，綜合上述因素導(dǎo)致長(zhǎng)期低熱；肺氣不宣、腎失攝納則可見(jiàn)咳嗽、氣短、水腫等伴隨癥狀。久病入絡(luò)，久濕亦入絡(luò)，舌質(zhì)暗苔膩，舌下絡(luò)脈瘀滯，正是濕邪與瘀血膠結(jié)的體現(xiàn)。故辨證為肺脾兩虛，腎陰不足，濕瘀互結(jié)證。治療上以祛濕為主，首診取黃芩滑石湯之意，清濕熱、暢三焦。黃芩可瀉火除濕熱，炒炭后更入血分；滑石粉、垂盆草具有利水之效，給濕邪以出路。麻黃、杏仁調(diào)肺之氣機(jī)，焦檳榔、焦神曲等消導(dǎo)藥健運(yùn)脾胃，暢中焦之氣機(jī)；濕熱久郁，耗傷陰血，輔用滋養(yǎng)真陰的龜板、鱉甲配合清虛熱的銀柴胡等；“血不行則為水”水與血本為同源，故同時(shí)加用活血化瘀之水蛭、馬鞭草。從多角度出發(fā)，調(diào)暢肺脾腎三臟氣機(jī)，共化濕熱。二診時(shí)濕象減輕，體溫改善，加用木蝴蝶清肺、茯苓強(qiáng)化健脾利濕之效。三診病情穩(wěn)定，長(zhǎng)期發(fā)熱的氣陰兩虛之象凸顯，增扶正之藥，以黃芪、太子參益氣養(yǎng)陰，培補(bǔ)正氣。在整個(gè)用藥過(guò)程注重調(diào)理氣機(jī)，宣肺氣、暢中焦、滋腎陰，兼顧活血化瘀，療效頗佳。