張雅芳 姚 銳 陸建紅 孫 旭

1.湖州市第三人民醫(yī)院十三病區(qū) (浙江 湖州, 313000) 2.湖州市中心醫(yī)院,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬湖州醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 3.湖州市中心醫(yī)院,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬湖州醫(yī)院普外科

肝硬化是一種慢性進行性肝臟疾病,其特征是肝臟組織逐漸受損、纖維化和瘢痕化,導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能的持續(xù)惡化。晚期或重癥肝硬化是一種危及生命的疾病,治療選擇有限。據(jù)統(tǒng)計,全球約有1.6億人患有肝硬化[1],2019年估計死亡人數(shù)超過147萬人[2],是全球主要的十大死亡原因之一[3]。對于高死亡風(fēng)險的患者,應(yīng)進行精確的預(yù)后評估,并提供有效的治療。因此,有學(xué)者開始探索預(yù)測肝硬化患者預(yù)后及嚴重程度的指標,包括肝活檢、肝靜脈壓梯度、末期肝病模型(MELD)評分、Child-Pugh評分及紅細胞分布寬度(RDW)等,但大多存在某些缺陷,如實施繁瑣,重復(fù)性不高,獲取困難等而尚未得到認可及大范圍的實施[4]。因此,如何及時識別高風(fēng)險患者,精確及早期判斷肝硬化患者預(yù)后仍是目前的一大難題。

預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)已被證明可以準確全面地評估患者的營養(yǎng)狀況,通過將外周血淋巴細胞計數(shù)與血清白蛋白相結(jié)合,反映了炎癥和相關(guān)信號通路對營養(yǎng)和新陳代謝的影響[5]。最初PNI被用來預(yù)測胃腸手術(shù)前的免疫狀態(tài)和風(fēng)險,但近年來發(fā)現(xiàn)它與許多癌癥(如食管癌、肺癌、胃癌)的預(yù)后有著密切關(guān)系[6-8]。但目前在肝硬化患者中尚未發(fā)現(xiàn)報道。因此,本研究通多對美國重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(MIMIC-IV,v2.0)中數(shù)據(jù)來探討PNI與重癥肝硬化患者的相關(guān)性,以期盡早精準判斷患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用回顧性研究方法,分析2008至2019年MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫中所有符合要求的成年患者數(shù)據(jù)。納入標準:① 年齡≥18周歲的肝硬化患者;②首次在重癥監(jiān)護室(ICU)住院患者。排除標準:①ICU住院時間<24 h;②ICU住院當(dāng)天死亡;③未收集到白蛋白和淋巴細胞計數(shù)等數(shù)據(jù)。

MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫由貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心和麻省理工學(xué)院附屬機構(gòu)審查委員會批準。本研究的一位作者獲取了訪問MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫的權(quán)限(ID號:42303155)。

1.2 數(shù)據(jù)收集及分組

1.2.1 數(shù)據(jù)的收集 本研究收集納入患者的臨床資料,包括年齡、性別、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分、實驗室檢查結(jié)果、合并癥、治療及ICU住院時間。

其中實驗室檢查包括了白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、膽紅素、肌酐、凝血酶原時間、血鈣、血糖、血磷、陰離子間隙。合并癥包含了高血壓、糖尿病、慢性肺病、心房顫動(AF)、惡性腫瘤、肝性腦病、急性心肌梗死(AMI)、急性腎損傷(AKI)、深靜脈血栓(DVT)和呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)。治療包括接受多巴胺、機械通氣(MV)、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、輸血(紅細胞、血漿、血小板)等治療。所有實驗室檢查結(jié)果均為患者入ICU后第一次檢測所記錄的結(jié)果。

依據(jù)既往文獻,PNI計算公式為白蛋白(g/L)+5×淋巴細胞計數(shù)(109/L)[9]。

1.2.2 分組 依據(jù)患者90 d預(yù)后情況,將患者分為存活組(n=832)和死亡組(n=515)。同時,根據(jù)限制性立方樣條(RCS)分析中90 d死亡風(fēng)險比(HR)為1時的PNI值,將患者分為高PNI組(PNI≥34.46,n=691)和低PNI組(PNI<34.46,n=656)。

1.3 研究結(jié)局 研究結(jié)局指標是患者入院后90 d全因死亡率。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 最終納入符合要求的患者1 347例,死亡組年齡、SOFA評分、白細胞計數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肌酐、凝血酶原時間、血磷、陰離子間隙、接受治療(多巴胺、MV及機械通氣及輸血)比例、并發(fā)癥(AF、惡性腫瘤、肝性腦病及AKI)的比例更高,ICU住院時間也更長,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而血紅蛋白、白蛋白、血糖、淋巴細胞計數(shù)、PNI值更低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 RCS分析 RCS顯示,PNI與90 d全因死亡風(fēng)險整體呈非線性趨勢關(guān)系(χ2=20.800,P<0.001)。在一定范圍內(nèi),隨著PNI值的降低,重癥肝硬化患者90 d全因死亡風(fēng)險隨之升高,見圖1。

圖1 PNI水平與重癥肝硬化患者90 d全因死亡風(fēng)險相關(guān)性

2.3 Kaplan-Meier生存曲線 與高PNI組相比,低PNI組患者90 d的累積生存率更低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),見圖2。

圖2 90 d累積生存率曲線

2.4 Cox回歸分析模型 在未調(diào)整任何混雜因素時,即模型一中,Cox分析得出,低PNI肝硬化患者90 d死亡的HR(95%CI)為1.652(1.386～1.969),提示低PNI是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的危險因素(P<0.05)。同時年齡、SOFA評分、白細胞計數(shù)、肌酐、膽紅素、凝血酶原時間、血磷、血糖、陰離子間隙、AF、惡性腫瘤、肝性腦病、AKI、多巴胺、MV、CRRT、輸血是同樣是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的危險因素(P<0.05)。模型二中,經(jīng)過對19個混雜因素的調(diào)整后,Cox分析顯示,低PNI是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的獨立危險因素(HR=1.337,95%CI=1.112～1.607,P<0.05)。同時年齡、SOFA評分、膽紅素、凝血酶原時間、陰離子間隙、惡性腫瘤、AKI及多巴胺的使用是患者90 d全因死亡的獨立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 兩組重癥肝硬化患者90 d全因死亡風(fēng)險Cox回歸分析

3 討論

重癥肝硬化作為ICU中常見的疾病,其發(fā)病率及死亡率始終居高不下[3]。尋找精準判斷肝硬化患者預(yù)后的指標一直是管理肝硬化患者的主題及難題之一。目前肝活檢和肝靜脈壓力梯度已被證明能夠反映肝硬化患者的預(yù)后,但由于侵入性的操作在臨床應(yīng)用中受到限制[10]。Child-Pugh評分和MELD評分目前是預(yù)測晚期肝硬化預(yù)后的非侵入性方法。然而,Child-Pugh評分受主觀因素影響較多,而MELD評分是為經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流手術(shù)患者所建立的,且更適用于肝硬化終末期患者[11,12]。因此,目前臨床上更加需要簡單、可重復(fù)和非侵入性的指標來預(yù)測肝硬化患者的預(yù)后。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白、RDW、中性粒與淋巴細胞比值、血白蛋白等水平均不同程度影響著肝硬化患者的預(yù)后[4,10],但研究大多并未得到進一步的證實。

眾所周知,肝硬化是由長期的肝臟炎癥和損傷引起,其中炎癥是導(dǎo)致肝臟組織纖維化和瘢痕化的重要因素之一。當(dāng)肝臟受到損傷時,機體的免疫系統(tǒng)會啟動炎癥反應(yīng),以試圖修復(fù)受損區(qū)域。如果損傷持續(xù)存在,炎癥反應(yīng)可能變得長期化,并導(dǎo)致肝臟組織的慢性炎癥,這種長期的炎癥刺激會促使細胞釋放炎癥因子和細胞因子,進一步導(dǎo)致纖維化過程的啟動。此外,肝硬化本身也可以引起炎癥反應(yīng)。受損的肝臟組織可能會釋放更多的炎癥因子,這可能導(dǎo)致全身性的炎癥反應(yīng),進一步影響其他器官和系統(tǒng)[13,14]。因此,管理肝硬化的策略之一是控制炎癥,以減緩疾病的進展和減少并發(fā)癥的風(fēng)險。從另一角度來說,盡早發(fā)現(xiàn)與預(yù)后有關(guān)炎癥指標也同樣是管理肝硬化的一個重要方面。上述超敏C反應(yīng)蛋白、中性粒細胞與淋巴細胞比值也是對從此角度出發(fā)的指標的一系列研究,卻未得到確切結(jié)論。

PNI作為一個炎癥指標,由外周血淋巴細胞及白蛋白計算得出,是一個反映人體營養(yǎng)和炎癥狀態(tài)的易于獲取的指標[6]。1980年,Buzby等人[15]首次將該指數(shù)應(yīng)用于評估胃腸外科手術(shù)風(fēng)險。隨著臨床實踐中營養(yǎng)評估重要性的迅速增加,越來越多的研究開始重視PNI,并報告該指數(shù)能夠預(yù)測許多疾病的預(yù)后。Hu與Feng等[16,17]的研究表明,低PNI與接受腎切除手術(shù)的腎細胞癌及髖部骨折患者不良結(jié)局相關(guān)。低PNI與慢性硬膜下血腫復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加有關(guān),可能在預(yù)測慢性硬膜下血腫患者的復(fù)發(fā)方面發(fā)揮重要作用[9]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PNI與較多內(nèi)科疾病相關(guān)。有報道稱,PNI作為免疫營養(yǎng)標志物與糖尿病腎病的發(fā)病率相關(guān),是2型糖尿病患者全因死亡的獨立預(yù)測因子[18]。同時,PNI是晚期心力衰竭患者長期全因死亡和心血管死亡的獨立預(yù)測因子,可作為一種客觀且簡單的風(fēng)險分層工具[19]。此外,PNI與接受靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者的3個月預(yù)后獨立相關(guān),在臨床工作中可能是一個有用的營養(yǎng)評估工具[20]。但目前仍未發(fā)現(xiàn)PNI在肝硬化患者中的報道。

本研究通過研究發(fā)現(xiàn),PNI與90 d全因死亡風(fēng)險整體呈非線性趨勢關(guān)系(χ2=20.800,P<0.001)。同時在一定范圍內(nèi),隨著PNI值的降低,重癥肝硬化患者90 d全因死亡風(fēng)險隨之升高。生存分析顯示,與高PNI組相比,低PNI組患者90 d的累積生存率更低(log-rank檢驗,χ2=32.560,P<0.001)。多因素Cox回歸分析顯示,低PNI是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的獨立危險因素(HR=1.337,95%CI=1.112～1.607,P<0.05)。該結(jié)論提示,臨床醫(yī)師及護理人員可從PNI入手,對肝硬化患者進行風(fēng)險分層,發(fā)現(xiàn)90 d預(yù)后差的高危肝硬化患者,從而早期判斷患者預(yù)后。

本研究人群來自真實世界,研究樣本量相對較大,且首次探討了PNI與肝硬化患者預(yù)后的相關(guān)性,并為早期識別預(yù)后不佳的高危肝硬化患者提供了PNI的截斷值。但也存在著一定的不足:本研究為回顧性研究,存在著不可避免的偏倚;且只研究了PNI與90 d預(yù)后的相關(guān)性,缺乏長期隨訪數(shù)據(jù),這將是我們后期研究的重點。綜上所述,入ICU時PNI水平降低(PNI<34.46)是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的獨立危險因素,可作為重癥肝硬化患者預(yù)后風(fēng)險分層的一項工具。