楊鑫茂 楊雅倩 屈夢(mèng)揚(yáng) 潘艷芳

陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 (陜西 咸陽(yáng), 712046)

肝臟在血容量調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)素代謝、免疫系統(tǒng)和生長(zhǎng)信號(hào)通路的調(diào)控等生理過程中起關(guān)鍵作用,多種因素導(dǎo)致肝臟功能異常,形成急性肝損傷(ALI)、病毒性肝炎、酒精性肝病(ALD)、代謝相關(guān)脂肪性肝病、肝纖維化(LF)、肝細(xì)胞癌(HCC)等疾病。我國(guó)是肝病發(fā)生率較高的國(guó)家,肝癌在我國(guó)的死亡率占第2位,我國(guó)肝癌的普遍發(fā)展模式為乙型肝炎-肝硬化-肝癌[1-4]。肝癌在早期不易發(fā)現(xiàn),但可以通過早期對(duì)慢性肝病治療,延緩或控制肝癌發(fā)展進(jìn)程,提高患者生存率。巨噬細(xì)胞是一種髓系免疫細(xì)胞,在機(jī)體組織中占據(jù)重要位置,它們攝取和降解死亡細(xì)胞、碎片和異物,并參與協(xié)調(diào)炎癥發(fā)生的過程[5]。巨噬細(xì)胞在不同的微環(huán)境刺激下可極化為M1型和M2型。M1型巨噬細(xì)胞通過分泌促炎因子,推進(jìn)炎癥反應(yīng);M2型巨噬細(xì)胞通過分泌抗炎因子,參與炎癥消退和組織修復(fù)。白細(xì)胞介素-4(IL-4)的表達(dá)在巨噬細(xì)胞分化過程中起到了重要作用。本文通過探討IL-4調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化在肝臟疾病中作用,為巨噬細(xì)胞分化治療肝臟疾病提供方向和科學(xué)依據(jù)。

1 IL-4與巨噬細(xì)胞

1.1 IL-4 IL-4被稱為“原型免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子”,IL-4在調(diào)節(jié)抗體產(chǎn)生、造血和炎癥以及效應(yīng)T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展中具有重要作用。IL-4是B細(xì)胞活化/分化因子,影響細(xì)胞的分化,在炎癥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用,還能夠參與感染性和自身免疫性疾病免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)[6]。持續(xù)輸入IL-4可導(dǎo)致全身替代性巨噬細(xì)胞活化,肝巨噬細(xì)胞枯否細(xì)胞(KCs)增加。同時(shí)研究也提示IL-4對(duì)肝細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用[7]。

1.2 M2型巨噬細(xì)胞極化 巨噬細(xì)胞的表型和功能是受到周圍微環(huán)境調(diào)節(jié),可分為典型活化的巨噬細(xì)胞,即M1型巨噬細(xì)胞,具有促炎性作用和選擇性活化的巨噬細(xì)胞;M2型巨噬細(xì)胞,具有抗炎性和免疫調(diào)節(jié)性作用[8]。IL-4是最早發(fā)現(xiàn)的可誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞。M2型巨噬細(xì)胞可進(jìn)行進(jìn)一步分型:M2a、M2b、M2c、M2d[9,10]。巨噬細(xì)胞向M2型極化后,在組織損傷修復(fù)、病原體感染、代謝類疾病、哮喘以及腫瘤等疾病中發(fā)揮作用,可能減緩疾病或加重疾病[11]。

2 巨噬細(xì)胞M2型極化對(duì)肝臟疾病影響

肝臟是中樞免疫器官,有豐富的骨髓細(xì)胞和淋巴免疫細(xì)胞。實(shí)體器官中的巨噬細(xì)胞比例最多的也是肝臟,KCs對(duì)維持肝臟自身及整體組織穩(wěn)態(tài)起關(guān)鍵功能[12-14]。KCs的M2型巨噬細(xì)胞極化在肝臟損傷修復(fù)中發(fā)揮作用[15]。

ALI是由病毒感染、肝毒素、乙醇攝入、新陳代謝或自身免疫性疾病等引起[16]。研究發(fā)現(xiàn)通過亞甲藍(lán)或抑制壞死性凋亡信號(hào)通路誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化可緩解肝損傷[17,18]。因此,在肝損傷中通過藥物或信號(hào)通道等實(shí)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞極化可抑制炎癥促進(jìn)肝損傷組織修復(fù)。

ALD是常見的慢性肝病,由于長(zhǎng)期過量飲酒造成肝損傷,并伴有炎癥發(fā)生。乙醇可直接促進(jìn)肝巨噬細(xì)胞活化,在ALD進(jìn)展中發(fā)揮作用[19]。K?hler等[20]研究發(fā)現(xiàn)KCs在ALD起保護(hù)作用。ALD發(fā)病機(jī)制和治療與巨噬細(xì)胞關(guān)系密切,而巨噬細(xì)胞向M2型極化可緩解ALD,巨噬細(xì)胞極化和平衡肝臟中的KCs細(xì)胞水平在治療ALD中發(fā)揮積極作用[21]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外乙醇和其他明確的肝損害因素所致的,以肝脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn),在2020年國(guó)際專家小組將其更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)[22]。在NAFLD的機(jī)制中,M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用。精氨酸酶-1是M2型巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)志物,同時(shí)M2型巨噬細(xì)胞可通過精氨酸酶機(jī)制促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的凋亡,延緩MAFLD發(fā)展[23]。

LF由遺傳相關(guān)疾病、慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、膽汁淤積和藥物性肝損傷等多種慢性肝病引起的過度修復(fù)反應(yīng)產(chǎn)生多種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的異常沉積的結(jié)果。肝星狀細(xì)胞(HSC)是肝損傷后產(chǎn)生ECM的主要細(xì)胞。當(dāng)HSCs被激活分泌大量ECM, 致使ECM合成和降解失衡,從而導(dǎo)致LF發(fā)生和進(jìn)展。HSCs的激活在LF中起到重要作用[24,25]。KCs對(duì)LF具有雙向調(diào)節(jié)作用,不同的表型在LF中的作用不同,M2型巨噬細(xì)胞活化可分泌抗炎因子,抑制HSC的活化。因此抑制巨噬細(xì)胞向M1型活化和維持M1/M2巨噬細(xì)胞的平衡可為肝纖維治療提供新的治療方向[26]。

HCC是肝臟的原發(fā)性腫瘤,是全球四大常見的癌癥原因,也是慢性肝病最末期病變[27]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)在HCC腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用,KCs也被認(rèn)為是HCC微環(huán)境中的特異性TAM。因此TAM可分型和極化為M1- TAMs、M2- TAMs,在HCC中M1- TAMs是具有抗腫瘤作用,M2-TAMs是可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力,具有促腫瘤作用[28,29]。綜上所述,抑制向M2-TAMs或者誘導(dǎo)TAM極化為M1-TAMs對(duì)治療FICC具有積極作用。

3 IL-4調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞與肝病

He等[30]發(fā)現(xiàn)體外給予IL-4可降低M1標(biāo)志物,增加M2標(biāo)志物和抗炎因子,同時(shí)增加JAK1和STAT6表達(dá)水平和磷酸化,而JAK1/STAT6也是IL-4抑制M1型極化促進(jìn)M2型極化的重要途徑。Gao等[31]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可增加IL-4、IL-13 mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)分泌,增加STAT6磷酸化,最終實(shí)現(xiàn)將巨噬細(xì)胞M0和M1型向M2型極化。小親脂分子調(diào)節(jié)的過氧化物酶體增殖物受體γ(PPAR γ)在巨噬細(xì)胞極化中起重要作用,IL-4通過上調(diào)PPARγ的表達(dá),可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化。IL-4在Lamtor1和氨基酸的幫助下激活mTORC1,激活M2型巨噬細(xì)胞[32]。除此之外,TLR4/NF-kB信號(hào)通路、TGF-b/Smads 信號(hào)通路、小分子核糖核酸和Notch信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞極化中都發(fā)揮作用,可以是單條信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化,也可以是多條信號(hào)通路共同發(fā)揮調(diào)控作用[33]。通過 IL-4誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞對(duì)肝臟疾病發(fā)展有重要影響。在ALF中,具有抗炎性骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)通過增加IL-4表達(dá)極化M2巨噬細(xì)胞改善ALF[34]。PPAR γ在肝纖維化的發(fā)展中起重要作用,PPARγ缺陷可進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化加重,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞M1型極化[35]。因此可通過改善PPARγ缺陷,極化為M2型巨噬細(xì)胞緩解肝纖維化病變。有研究發(fā)現(xiàn)IL-4和IL-4受體可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和存活作用[36]。de Groot等[37]研究發(fā)現(xiàn)IL-4Rα能降低TAM中的CD206,抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化,實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療。

4 展望

IL-4可通過JAK1/STAT6信號(hào)通路、激活mTORC1、上調(diào)PPAR γ等將巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞,在ALI、病毒性肝病、MALFD、LF中發(fā)揮抗炎、促進(jìn)M1/M2巨噬細(xì)胞平衡、促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞凋亡等作用,可延緩慢性肝臟疾病的進(jìn)展,在肝細(xì)胞腫瘤中,IL-4誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞具有促腫瘤作用,相反M1型巨噬細(xì)胞具有抗腫瘤作用。最新研究發(fā)現(xiàn)IL-4R α可抑制M2型巨噬細(xì)胞,在腫瘤治療中提供新思路,從理論上對(duì)肝細(xì)胞治療具有積極作用,但仍需進(jìn)一步具體的機(jī)制研究。