黃曉峰 謝道俊 張 娟

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (安徽 合肥, 230038)

肝豆?fàn)詈俗冃杂纸蠾ilson病(WD),是罕見的銅代謝障礙性疾病,肝臟癥狀常是WD的首發(fā)癥狀,幾乎所有的WD患者均伴發(fā)肝損害,如肝纖維化、肝硬化,有研究發(fā)現(xiàn)WD患者進(jìn)展期肝纖維化占60%[1]。隨著銅沉積增多,患者肝臟損害也逐漸加重,一旦進(jìn)入肝硬化失代償期極易引起肝性腦病、爆發(fā)性肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥,危及生命,降低患者生存率[2]。WD肝硬化患者由于血小板低、凝血功能異常,具有嚴(yán)重的出血傾向,青霉胺等驅(qū)銅藥物的使用會(huì)大大增加出血風(fēng)險(xiǎn),這無疑會(huì)限制驅(qū)銅藥物的使用。多年的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)常規(guī)驅(qū)銅、保肝治療對(duì)WD肝硬化患者獲益有限。化痰祛瘀方(肝豆靈片)作為我院經(jīng)典的院內(nèi)制劑,在治療痰瘀互結(jié)型WD肝硬化方面發(fā)揮重要作用,早期有研究證實(shí)肝豆靈片可改善WD患者的凝血功能和肝纖維化指標(biāo),推遲肝硬化的發(fā)生,改善肝硬化預(yù)后,其內(nèi)在機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[3]。為了提高WD肝硬化患者生存率,尋找更佳的治療方案,本課題收集WD肝硬化患者臨床資料,分析不同治療方案對(duì)WD肝硬化患者預(yù)后的影響,探討肝豆靈片治療WD肝硬化的臨床療效,為WD肝硬化的評(píng)估和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2020年4月至2021年4月在安徽省中醫(yī)院治療的WD肝硬化患者106例,其中男38例,女68例;年齡16～40歲,平均為(25.59±6.14)歲。對(duì)106例患者進(jìn)行2年隨訪,截止到2023年4月,死亡21例(19.81%)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) WD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中國WD診治指南2022》[4];肝硬化診斷參考由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2019年撰寫的《肝硬化診治指南》[5];痰瘀互結(jié)型辨證參照《WD中西醫(yī)結(jié)合診療指南2021》制定[6]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①確診WD;②符合肝硬化診斷;③符合痰瘀互結(jié)型證候診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<16歲;②嚴(yán)重錐體外系癥狀影響相關(guān)檢查執(zhí)行;③對(duì)治療藥物過敏者。

1.4 研究方法 ①按照是否服用肝豆靈片,將106例患者分為觀察者和對(duì)照組,兩組患者均進(jìn)行二巰丙磺鈉或二巰丁二酸膠囊常規(guī)驅(qū)銅和谷胱甘肽保肝治療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用院內(nèi)制劑肝豆靈片(由大黃、黃連、黃芩、丹參、莪術(shù)、姜黃、穿心蓮等藥物組成,批號(hào):皖藥制字Z20050071),1天3次,1次4～5片。從住院記錄中收集兩組患者的病程、性別、基礎(chǔ)疾病、脾臟切除、血紅蛋白(Hb)等資料,進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。②對(duì)入組患者建立隨訪數(shù)據(jù)庫,共隨訪2年,平均每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪,詢問隨訪期間服藥情況及下次隨訪時(shí)間,患者死亡為隨訪終點(diǎn)。隨訪結(jié)束后計(jì)算兩組患者生存率,并按照Child-Pugh評(píng)分,將兩組患者分為不同亞組,探討各亞組生存期差異。③根據(jù)隨訪結(jié)果,將可能引起肝硬化的預(yù)后因素納入Cox回歸分析,尋找痰瘀互結(jié)型WD肝硬化預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。WD肝硬化患者生存期影響因素分析采用Cox回歸分析方法,并繪制生存曲線。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料 共納入106例痰瘀互結(jié)型WD肝硬化患者,觀察組56例,對(duì)照組50例。兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。見表1。

表1 兩組WD肝硬化患者基線資料比較

2.2 兩組患者生存率比較及依據(jù)肝硬化嚴(yán)重程度分層評(píng)估 截止2023年4月,觀察組死亡6例,對(duì)照組死亡15例,觀察組生存率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(89.28%vs70.00%,χ2=6.184,P=0.013),運(yùn)用Kaplan-Meier繪制兩組患者存在曲線,log-rank檢驗(yàn)比較顯示兩組患者生存率差異(圖1A)。通過Child-Pugh分級(jí)評(píng)分,將兩組患者分為A、B和C級(jí),觀察組A級(jí)38例,無死亡患者;對(duì)照組A級(jí)36例,死亡6例,兩組A級(jí)患者生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(100.00%vs83.33%,χ2=6.892,P=0.009)(圖1B)。觀察組B級(jí)14例,死亡3例;對(duì)照組B級(jí)11例,死亡6例;兩組患者生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78.57%vs45.45%,χ2=4.169,P=0.041)(圖1C)。觀察組C級(jí)4例,死亡3例;對(duì)照組C級(jí)3例,死亡3例;兩組患者生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(25.00%vs0.00%,χ2=0.875,P=0.350)(圖1D)。

圖1 兩組患者生存曲線

2.3 WD肝硬化預(yù)后影響因素分析 106例痰瘀互結(jié)型WD肝硬化患者經(jīng)過系統(tǒng)治療后,定期隨訪2年,總體生存率為80.19%(85/106)。以患者生存時(shí)間為因變量,以影響肝硬化預(yù)后的因素作為自變量,運(yùn)用單因素Cox回歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果影響WD肝硬化患者預(yù)后因素為病程、飲酒、脾切除、WBC、PLT、AST、Child-Pugh評(píng)分和肝豆靈片(P<0.05)。在上述分析基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素Cox分析,顯示病程、脾切除、Child-Pugh評(píng)分和肝豆靈片是影響痰瘀互結(jié)型WD肝硬化預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其中肝豆靈片是患者預(yù)后的保護(hù)因素。見表2。

表2 WD肝硬化預(yù)后影響因素分析

3 討論

肝硬化是WD常見的臨床表現(xiàn),是臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn),患者早期以疲乏、食欲減退、肝脾輕微腫大為主要表現(xiàn),中晚期常伴發(fā)食管胃底靜脈曲張、腹水、皮膚黏膜出血等。既往研究表明,幾乎所有的WD患者都有肝臟病變,兒童期發(fā)病的WD患者多以肝硬化多見,治療不及時(shí)常引起肝性腦病、肝衰竭,危及生命[7]。對(duì)于WD肝硬化治療目前以保肝和驅(qū)銅為主,谷胱甘肽作為解毒類保肝藥,尤其適用于WD肝硬化,既往有研究證實(shí)谷胱甘肽可活化氧化應(yīng)激因子,從而改善WD肝硬化癥狀[8]。巰基絡(luò)合劑的應(yīng)用可減少肝內(nèi)銅的沉積,改善肝硬化癥狀。但常規(guī)西藥治療往往不能給患者帶來最大獲益,中醫(yī)藥利用多靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì),在WD肝硬化治療上發(fā)揮重要作用。本課題組前期研究總結(jié)出化痰祛瘀方、肝豆扶木顆粒等多種中醫(yī)方藥可顯著改善WD肝纖維化和肝硬化,提高臨床療效,改善患者生存質(zhì)量[9,10]。本研究顯示肝豆靈片降低痰瘀互結(jié)型WD肝硬化患者2年死亡率達(dá)19.28%,顯著提高患者生存率,改善患者預(yù)后。

肝硬化預(yù)后的影響因素較多,有研究指出肥胖、大量飲酒等不良的生活習(xí)慣是肝硬化加重的重要原因[11]。唐露露等[12]指出病程、凝血功能、膽紅素水平及伴消化道出血是WD肝硬化預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本課題研究得出飲酒、脾切除、白細(xì)胞水平、血小板水平、轉(zhuǎn)氨酶水平、Child-Pugh評(píng)分和服用肝豆靈片影響痰瘀互結(jié)型WD肝硬化患者預(yù)后,與既往研究大體相符合,但肝豆靈片對(duì)WD肝硬化的保護(hù)作用是否局限于痰瘀互結(jié)型患者需要進(jìn)一步分析。對(duì)于WD肝硬化預(yù)測(cè)模型的研究較多,臨床上依據(jù)危險(xiǎn)因素可以構(gòu)建多種模型評(píng)估WD肝硬化患者預(yù)后,如白蛋白-膽紅素指數(shù)模型、肝臟彈性成像技術(shù)聯(lián)合GBS系統(tǒng)模型、肝硬化分級(jí)評(píng)分模型等[13-15]。由于每種預(yù)測(cè)模型都有自己的局限性,導(dǎo)致預(yù)測(cè)能效偏低,目前很多研究者常構(gòu)建聯(lián)合模型來提高預(yù)測(cè)價(jià)值。WD有痰瘀互結(jié)型、肝腎虧虛型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型等6種常見證型,而本課題研究限制在痰瘀互結(jié)型患者中,考慮構(gòu)建單一證候WD肝硬化預(yù)后模型意義不大,故未做分析。

祖國醫(yī)學(xué)無WD肝硬化記載,依據(jù)患者震顫、肝臟結(jié)節(jié)等表現(xiàn),將其歸為“肝風(fēng)”“積聚”等范疇[16]。其病因大體以痰瘀、濕熱為主,主要病機(jī)為伏邪阻絡(luò)[17]。有研究者指出肝型WD患者在證候評(píng)分上以“痰瘀”“濕熱”要素多見,銅毒內(nèi)蘊(yùn),濕熱郁結(jié),瘀血內(nèi)阻,痰瘀互結(jié),發(fā)為積聚[18];也有學(xué)者提出肝絡(luò)癥積是WD肝硬化發(fā)病的根本,治療上應(yīng)消補(bǔ)兼施,化瘀消癥[19]。因此,痰瘀貫穿WD肝硬化全過程,這也是本課題選擇痰瘀互結(jié)型患者進(jìn)行研究的重要原因。肝豆靈片作為一種復(fù)方制劑,由大黃、姜黃、黃連、丹參等藥物組成,廣泛應(yīng)用于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證和痰瘀互結(jié)證WD患者。方中大黃、黃連清熱燥濕解毒以加強(qiáng)膽道驅(qū)銅,兩藥共為君藥;莪術(shù)、丹參化瘀消癥以改善肝脾瘀血,姜黃行氣化瘀,氣旺則血行,瘀去絡(luò)通,三藥共用消瘀散結(jié)為臣藥;金錢草、雞血藤清熱化濕利膽,兩藥功兼佐使之用。前期研究發(fā)現(xiàn)肝豆靈系列制劑無論在動(dòng)物試驗(yàn)還是在臨床觀察上,對(duì)WD肝臟病變均有較好療效,已經(jīng)作為WD肝硬化治療的重要藥物,具體機(jī)制可能與抗炎、抗氧化、改善脂質(zhì)代謝有關(guān)[20,21]。從藥理學(xué)分析可知,大黃含有蒽酮類物質(zhì),具有抑制食物中水分吸收,增強(qiáng)腸蠕動(dòng)功能,從而軟化大便,促進(jìn)大便排泄,改善便秘癥狀[22]。WD患者大部分銅是通過大便排泄,大黃可以直接增加糞銅排泄,改善銅沉積癥狀。黃連中含有小檗堿,可調(diào)節(jié)腸道菌群活性,維持腦-腸軸功能穩(wěn)定,而腸道菌群失調(diào)也是WD肝硬化發(fā)病的重要原因[23]。丹參主要成分為丹參酮、丹酚酸,可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞因子改善肝硬化患者肝功能和肝臟硬度,長期隨訪可減輕患者脾大及門脈壓力[24]。我院研究者很早就運(yùn)用丹參制劑治療WD肝纖維化,可明顯改善WD肝功能,臨床療效顯著[25]。莪術(shù)以莪術(shù)醇為主要成分,能促進(jìn)肝臟內(nèi)皮細(xì)胞再生,改善肝纖維化,具體機(jī)制可能與抑制NF-κB表達(dá)有關(guān)[26]。在臨床上莪術(shù)類湯劑可抑制肝硬化患者炎癥因子釋放,調(diào)節(jié)腸道菌群,顯著改善患者肝臟硬度及腹水。因此,肝豆靈片無論在單藥還是在復(fù)合制劑方面對(duì)于WD肝硬化均有顯著療效,值得臨床推廣、應(yīng)用。

綜上可知,肝豆靈片可顯著降低痰瘀互結(jié)型WD肝硬化患者死亡率,改善患者預(yù)后和生存期,這種保護(hù)作用在Child-Pugh分級(jí)為A和B級(jí)患者中更為明顯。本課題為WD肝硬化的中醫(yī)藥治療提供有力的臨床依據(jù),也進(jìn)一步驗(yàn)證了團(tuán)隊(duì)前期運(yùn)用肝豆靈片治療WD肝硬化的顯著成果。由于本研究為回顧性分析,對(duì)肝豆靈片改善WD肝硬化預(yù)后的機(jī)制尚無研究,需要進(jìn)一步從分子細(xì)胞學(xué)研究來闡述其內(nèi)在機(jī)制,為肝豆靈片的臨床運(yùn)用提供更有力的依據(jù)。