收稿日期： 2022-11-30

作者簡(jiǎn)介： 張洪亮（1997-），男，浙江省紹興市人，碩士研究生，2023年畢業(yè)于溫州大學(xué)材料科學(xué)與工程專業(yè)，研究方向：手性藥物的拆分。

摘""""" 要：斷續(xù)式模擬移動(dòng)床（ISMB）是在傳統(tǒng)模擬移動(dòng)床（SMB）的基礎(chǔ)上將切換時(shí)間分為了若干段，這樣就能有效將模擬移動(dòng)床的4個(gè)區(qū)塊物盡其用，降低溶劑消耗和提高產(chǎn)率。選擇了3種不同性質(zhì)的藥物作為基礎(chǔ)體系，并以多種雙目標(biāo)組合進(jìn)行約束和限制。以多目標(biāo)優(yōu)化得出的帕累托解集為基礎(chǔ)，對(duì)比和分析不同機(jī)制的模擬移動(dòng)床之間、不同性質(zhì)的藥物體系之間是否存在對(duì)分離表現(xiàn)的影響。

關(guān)" 鍵" 詞：斷續(xù)式模擬移動(dòng)床；強(qiáng)化機(jī)制；多目標(biāo)優(yōu)化

中圖分類號(hào)：TQ028.1+7"""" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A"""" 文章編號(hào)： 1004-0935（2024）02-0307-06

模擬移動(dòng)床色譜（SMB）是基于傳統(tǒng)的真實(shí)移動(dòng)床（TMB）和間歇式高效液相色譜（HPLC）所演化而來(lái)的分離機(jī)制。相比舊模式，模擬移動(dòng)床有著更強(qiáng)的連續(xù)性和分離效率的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于糖類、手性藥物和高分子蛋白等分離產(chǎn)業(yè)中。

盡管傳統(tǒng)的模擬移動(dòng)床技術(shù)有著分離效率高、成本低和產(chǎn)品純度高等諸多優(yōu)點(diǎn)，但是為了維持與真實(shí)移動(dòng)床相同的吸附平衡特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了傳統(tǒng)SMB的一些限制，其在設(shè)計(jì)時(shí)被均分為4個(gè)功能區(qū)，而每個(gè)區(qū)的柱數(shù)、溫度和流動(dòng)相配比等都保持一致，這就會(huì)導(dǎo)致不同的功能區(qū)無(wú)法實(shí)現(xiàn)效益的最大化，從而浪費(fèi)其本身的屬性。

針對(duì)這些限制，人們對(duì)SMB技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)和研究，發(fā)明了溫度、溶劑和壓力的梯度操作，例如在單個(gè)切換周期內(nèi)改變柱數(shù)的Varicol工藝，將切換周期分為多個(gè)流量模式的間歇式模擬移動(dòng)床和順序式模擬移動(dòng)床等。

本文研究中的斷續(xù)式模擬移動(dòng)床，是建立在SMB的基礎(chǔ)上，將切換周期分為2個(gè)子步驟。通過(guò)提高功能區(qū)的使用率來(lái)達(dá)到降低溶劑消耗和提高生產(chǎn)效率的目的。

1" 理論部分

斷續(xù)式模擬移動(dòng)床的運(yùn)行機(jī)制如圖1所示。與傳統(tǒng)的SMB相比，ISMB將切換周期分為2步，第一步是將在吸附和解吸功能上作用較小的四區(qū)停置，其余進(jìn)出口正常運(yùn)行；第二步是將所有的進(jìn)出口停置，四區(qū)以最大流速進(jìn)行內(nèi)循環(huán)，實(shí)現(xiàn)濃度的重新分布。通過(guò)調(diào)節(jié)功能區(qū)的作用時(shí)段和流動(dòng)相利用率對(duì)生產(chǎn)表現(xiàn)產(chǎn)生影響。

1.1" 數(shù)學(xué)模型的建立

在本研究中，采用的色譜柱模型為平衡擴(kuò)散模型（ED）。

。 （1）

式中：c、q—組分在流動(dòng)相和固定相中的濃度；

t—時(shí)間；

z—軸坐標(biāo)；

u—流速；

Dapp—組分在固定相上的表觀軸擴(kuò)散系數(shù)；

i、j—組分?jǐn)?shù)和功能區(qū)序數(shù)。

1.2" 模型參數(shù)

對(duì)于本研究中選擇的3個(gè)不同的分離體系，模型參數(shù)如表1所示。

2" 變量的定義

2.1" SMB的變量以及目標(biāo)函數(shù)

如圖1所示，傳統(tǒng)的SMB是一個(gè)閉環(huán)操作過(guò)程，有著5個(gè)獨(dú)立操作變量參數(shù)，分別為切換時(shí)間ts和4區(qū)流量QⅠ～QⅣ，以此表達(dá)的進(jìn)出口流量如下所示。

（2）

在本研究中，將SMB的一區(qū)流量固定為最大流量，獨(dú)立的操作變量數(shù)就減少為4個(gè)，用這4個(gè)獨(dú)立操作變量數(shù)來(lái)表達(dá)4個(gè)區(qū)的固液流量比mj。

（3）

對(duì)于研究的目標(biāo)函數(shù)，設(shè)定了純度（APur）、收率（ARec）、總產(chǎn)率（UT）和溶劑消耗（SC），定義如下。

（4）

（5）

。""""""""""""""""""""" （6）

（7）

2.2" ISMB的變量以及目標(biāo)函數(shù)

如圖1所示，相比SMB的機(jī)制，ISMB的機(jī)制顯得更加復(fù)雜，由于切換周期被分為2個(gè)子步驟，所以其獨(dú)立變量數(shù)有6個(gè)，分別為t1、t2和QⅠ～QⅣ。其中，設(shè)定一區(qū)流量為最大流量，且在t2的循環(huán)階段中，全區(qū)流量設(shè)定為最大流量，所以獨(dú)立操作變量數(shù)減少為4個(gè)，以此定義的四區(qū)流量和切換時(shí)間如下所示。

（8）

（9）

ISMB的固液流量比、純度、收率和溶劑消耗同SMB。產(chǎn)率表達(dá)如下：

（10）

2.3" 優(yōu)化問(wèn)題的定義

在本研究中，對(duì)先前設(shè)定的變量進(jìn)行組合雙目標(biāo)優(yōu)化。對(duì)于純度-產(chǎn)率、純度-溶劑消耗，在雙目標(biāo)優(yōu)化下，加以限制純度條件，會(huì)得出一組Pareto解集，這一解集被稱為非劣解集。在非劣解集中，不存在一個(gè)點(diǎn)完全優(yōu)于另一個(gè)點(diǎn)，該解集有著最多和最有效的解，因此以該解集來(lái)研究分析不同目標(biāo)之間的聯(lián)系。

本文中設(shè)定的多個(gè)優(yōu)化目標(biāo)組合與限制條件如表2所示。使用的算法為基因算法（NSGA-Ⅱ），使用擬合優(yōu)化的軟件為FORTRAN90。

3" 結(jié)果與討論

在優(yōu)化問(wèn)題的定義中，將糖體系的兩種組分純度限制為90%～99%，這是因?yàn)楣I(yè)生產(chǎn)中往往以該純度范圍作為生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，而兩種手性藥物的純度限制為雙組分各大于80%，這是因?yàn)樵趯?shí)際生產(chǎn)中，除了高純度的分離產(chǎn)品可以直接使用，對(duì)于 80%～90%的手性藥物產(chǎn)品，還可以通過(guò)結(jié)晶法進(jìn)行進(jìn)一步分離，從而節(jié)省能源與設(shè)備。

3.1" Case1

在case1中，設(shè)置的優(yōu)化問(wèn)題為最大化的輕組分純度（Apur）和產(chǎn)率（UT），這也是分離工業(yè)生產(chǎn)中最受關(guān)注的實(shí)際問(wèn)題。case1優(yōu)化結(jié)果見(jiàn)圖2。

由圖2（a）可見(jiàn)，在糖分離體系中，ISMB的帕累托曲線明顯高于SMB，這說(shuō)明在相同的純度條件下，ISMB能達(dá)到更高的產(chǎn)率。

進(jìn)而分析輕組分純度在95.5%時(shí)，兩種機(jī)制所對(duì)應(yīng)的內(nèi)部濃度曲線，結(jié)果如圖3、圖4所示。由圖3、圖4可以看出，結(jié)合各個(gè)區(qū)塊對(duì)應(yīng)的功能，已知一區(qū)的作用為重組分的洗脫，在切換周期的結(jié)尾，SMB在一區(qū)仍存在部分殘留，而ISMB的一區(qū)中已經(jīng)沒(méi)有重組分殘留，這就使SMB需要更大的流量來(lái)洗脫重組分，從而加大了溶劑的消耗；二區(qū)的作用為輕組分的洗脫，發(fā)現(xiàn)在一個(gè)循環(huán)周期后，兩個(gè)區(qū)都存在部分的輕組分殘留；

三區(qū)、四區(qū)分別為重組分和輕組分的吸附，發(fā)現(xiàn)兩區(qū)對(duì)應(yīng)的出口均有不純組分流出，這是導(dǎo)致分離產(chǎn)品不純的原因。

從組分的推進(jìn)看，在ISMB中，t1中輕組分在一到三區(qū)幾乎不移動(dòng)，在四區(qū)保持了靜止，這是因?yàn)槠湓趖1中被孤立，這使ISMB失去了部分回收輕組分和流動(dòng)相的能力，導(dǎo)致固定相的利用率下降（但是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，t1在切換周期中所占的時(shí)間較少，所以其固定相利用率與SMB并無(wú)太大差異）。在t2中，ISMB在無(wú)外接溶劑的情況下進(jìn)行內(nèi)循環(huán)，重新進(jìn)行濃度分布，極大地增加了流動(dòng)相的利用率，減少了溶劑的消耗。

在本研究中，選擇的第二種藥物體系為手性藥物布洛芬，與糖體系相比，該藥物體系的吸附強(qiáng)度更大而選擇性更小。由其帕累托曲線可見(jiàn)，其結(jié)果與糖體系類似，不同的是在高純度條件下，兩種機(jī)制表現(xiàn)的UT差異變得更加明顯。

為了更好地進(jìn)行比較，選擇了另一種二烯類手性化合物，對(duì)比前兩者，其吸附強(qiáng)度處于兩者之間，而選擇性高于前兩者，其表現(xiàn)與布洛芬體系更加" 相似。

3.2" Case2

在case2中，對(duì)優(yōu)化問(wèn)題的定義為最大化輕組分純度和最小化的溶劑消耗。case2優(yōu)化結(jié)果見(jiàn)圖5。由圖5（a）可以看出，在糖分離體系中，ISMB的帕累托曲線明顯高于SMB，這說(shuō)明ISMB相比SMB有著更優(yōu)的溶劑消耗表現(xiàn)。

再來(lái)看二烯類的手性藥物，其表現(xiàn)與其他兩種體系有了差異。在低純度條件下，SMB的溶劑消耗表現(xiàn)明顯優(yōu)于ISMB，隨純度的提高，ISMB的溶劑消耗表現(xiàn)才開(kāi)始優(yōu)于SMB，且兩者差距逐漸增大。這是因?yàn)樵撌中运幬锏倪x擇性極高，且吸附強(qiáng)度一般，導(dǎo)致ISMB機(jī)制中、低濃度條件下需要消耗更多的溶劑進(jìn)行洗脫。

3.3" Case3

在case3中，基于case2的條件下，限制條件多添加了一項(xiàng)對(duì)UT的固定，這一做法更符合實(shí)際的工業(yè)生產(chǎn)情況。case3優(yōu)化結(jié)果見(jiàn)圖6，case3收率表現(xiàn)見(jiàn)圖7。

對(duì)UT進(jìn)行固定后，發(fā)現(xiàn)3個(gè)體系均表現(xiàn)出，ISMB的溶劑消耗表現(xiàn)在設(shè)定的純度范圍內(nèi)完全優(yōu)于ISMB。所以對(duì)其優(yōu)化連帶的收率進(jìn)一步探究，發(fā)現(xiàn)在SMB同純度下，收率優(yōu)于ISMB，這說(shuō)明了ISMB在達(dá)到更優(yōu)的溶劑表現(xiàn)的同時(shí)可能需要犧牲部分 收率。

4" 結(jié) 論

本研究中以3個(gè)分離體系、3對(duì)優(yōu)化目標(biāo)對(duì)兩種分離機(jī)制進(jìn)行比較和探究。

在case1和case2中可以看出，對(duì)于糖分離體系而言，在相同純度下，ISMB相比SMB，有著更優(yōu)的溶劑消耗表現(xiàn)和產(chǎn)率，而對(duì)于二烯類的手性藥物分離體系來(lái)說(shuō)，這一結(jié)論僅在高純度條件下適用。

從內(nèi)部濃度曲線看，可以發(fā)現(xiàn)由于ISMB特殊的操作機(jī)制，在t2中，其在無(wú)外接流股下進(jìn)行內(nèi)部循環(huán)，重新進(jìn)行濃度分布，因此極大提升了流動(dòng)相利用率，減少了溶劑的消耗。

在case3中，在固定UT下，兩種機(jī)制的溶劑消耗進(jìn)一步拉大，這時(shí)發(fā)現(xiàn)SMB的輕組分收率始終大于ISMB，因此推斷ISMB在收獲較低溶劑消耗時(shí)，犧牲了部分的收率。

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ZHANG Hongliang， LI Zhixiong， ZHANG Lu

（College of Chemistry and Materials Engineering， Wenzhou University， Wenzhou Zhejiang 325035， China）

Abstract： Intermittent simulated moving bed （ISMB） divides the switching time into several segments on the basis of traditional simulated moving bed （SMB）， which can effectively make full use of the four blocks of the simulated moving bed， reduce the solvent consumption and improve the yield. In this paper， three drugs with different properties as the basic system were chosen， and a variety of bi-objective combinations were used to constrain and limit. Based on the Pareto solution set obtained by multi-objective optimization， whether the separation performance was affected by the existence of simulated moving beds with different mechanisms and drug systems with different properties were compared and analyzed.

Key words： Intermittent simulated moving bed; Strengthening mechanism; Multi-objective optimization