這些全球熱銷的重量級藥物除了可以減輕體重，還能減少諸如大腦等器官內(nèi)的炎癥，這為治療帕金森氏癥和阿爾茨海默病點(diǎn)燃了希望。

免疫細(xì)胞（上圖中有突起的球體）可導(dǎo)致慢性炎癥

由于其治療糖尿病和降低體重的卓越功效，新生代抗肥胖藥物席卷全球。不過這些藥物還有鮮為人知的超能力：抑制炎癥。

證據(jù)表明，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（下文簡稱GLP-1R激動(dòng)劑）類藥物能減少肝臟、腎臟和心臟的炎癥，蒙賈羅（Mounjaro）和威高維（Wegovy）都是這類藥物的知名品牌。GLP-1R激動(dòng)劑類藥物甚至可以下調(diào)腦內(nèi)炎癥，這引得科學(xué)家們期盼能將這類化合物用于治療均以腦內(nèi)炎癥為特征的帕金森氏癥和阿爾茨海默病。一篇近期的綜述便列出超過20項(xiàng)探索將此類藥物用以治療上述兩種疾病的臨床試驗(yàn)。

“下一代藥物可以更靶向抑制這些我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的炎癥新通路，”丹尼爾 · 德魯克（Daniel Drucker）說道，“也許這些藥物可以更有功效?！钡つ釥栂导幽么蠖鄠惗啻髮W(xué)內(nèi)分泌學(xué)家，2023年12月，他與其他研究者共同署名、研究了GLP-1R激動(dòng)劑藥物如何減少炎癥反應(yīng)的研究論文已刊發(fā)于國際代謝領(lǐng)域權(quán)威雜志《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）。

全身效用

GLP-1R激動(dòng)劑包括了索馬格魯肽（Semaglutide）和替爾帕肽（Tirzepatide）。用于治療肥胖癥的索馬魯肽商品名為威高維，替爾帕肽商品名為澤普邦德（Zepbound）；用于治療糖尿病的索馬魯肽商品名為奧澤匹克（Ozempic），替爾帕肽商品名為蒙賈羅。這些藥物能效仿一種名為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的胃腸激素，除了能控制血糖水平，還能作用于大腦從而降低食欲。而大量研究尤其是近些年開展的研究表明，該激素及其類似物能抗免疫細(xì)胞及免疫系統(tǒng)因化學(xué)物質(zhì)猛攻而引發(fā)的炎癥反應(yīng)。

在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，一種名為利拉魯肽（Liraglutide）的GLP-1R激動(dòng)劑緩解了脂肪肝小鼠體內(nèi)的肝臟炎癥。在針對人類的試點(diǎn)研究中也觀察到了相似的效果。在小鼠開展的其他試驗(yàn)里，利拉魯肽展現(xiàn)出了在腎臟與心臟中抗炎的潛力。GLP-1本身也能在肥胖小鼠與糖尿病小鼠的脂肪組織中減少炎癥反應(yīng)。

德魯克說：“我們從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)中了解到，GLP-1似乎能減少體內(nèi)幾乎所有部位的炎癥?！?/p>

由藥物觸發(fā)的體重減少和血糖降低也許有助于控制炎癥，但部分藥物抗炎效果甚至始于有意義的減重完成之前。這就是為什么科學(xué)家認(rèn)為有獨(dú)立機(jī)制在發(fā)揮作用。

腦內(nèi)效力

德魯克和他的同事留意到了一個(gè)潛在線索：GLP-1受體散布在許多組織中的免疫細(xì)胞內(nèi)，而激素及其類似物能夠減少這些組織內(nèi)的炎癥，而此類受體富集于腦內(nèi)。為了測試神經(jīng)系統(tǒng)所扮演的角色，德魯克的研究團(tuán)隊(duì)開始的第一步就是在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)。

德魯克介紹道：“多種GLP-1藥物讓這些小鼠好轉(zhuǎn)并減少炎癥。”但當(dāng)研究者采用遺傳學(xué)技術(shù)或者藥物阻斷動(dòng)物腦內(nèi)GLP-1受體后，GLP-1藥物就不再能在多種組織中減少炎癥。前文提到2023年12月刊發(fā)于《細(xì)胞代謝》雜志的論文所報(bào)道的正是這些發(fā)現(xiàn)。

美國國立衛(wèi)生研究院藥理學(xué)家奈吉爾 · 格雷戈（Nigel Greig）表示，該論文證明了至少在小鼠體內(nèi)藥物的抗炎效果能夠通過GLP-1受體直接實(shí)現(xiàn)，并且受大腦調(diào)控，這一發(fā)現(xiàn)有助于推動(dòng)本領(lǐng)域發(fā)展。他指出，之前的研究已經(jīng)證實(shí)了實(shí)際上僅有少數(shù)藥物能夠進(jìn)入腦內(nèi)。格雷戈說道：“藥物入腦量如此之低非常值得關(guān)注，但這對作用于全身和腦內(nèi)的抗炎作用又如此重要?！?/p>

靶向病理蛋白

GLP-1藥物的抗炎能力有望治療諸如帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病。兩種疾病的共同特點(diǎn)都是神經(jīng)炎癥，目前已有治療方法但缺乏有效靶向作用。而在這兩種疾病中，病理蛋白——例如阿爾茨海默病的β淀粉樣蛋白與帕金森氏癥的活性α-突觸核蛋白——都會(huì)與腦內(nèi)特定受體相互作用從而誘發(fā)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)。

格雷戈指出，過量炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致疾病，但GLP-1R激動(dòng)劑似乎具有將腦內(nèi)炎癥反應(yīng)擊退的能力，從而讓那些諸如新神經(jīng)元發(fā)生等重要的生化進(jìn)程繼續(xù)進(jìn)行。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，一種名為艾塞那肽（Exenatide）的GLP-1R激動(dòng)劑讓被試的運(yùn)動(dòng)能力相較于接受安慰劑的被試有了更大的改善。目前有一項(xiàng)試驗(yàn)正在對更大規(guī)模的帕金森氏癥患者群體進(jìn)行藥物評估，并預(yù)計(jì)在2024年完成。與此同時(shí)，至少有兩項(xiàng)進(jìn)展中的臨床試驗(yàn)正在檢測將索馬魯肽作為早期阿爾茨海默病治療手段的效果。

藥物的抗炎作用也許還能幫助提升自身抗糖尿病和肥胖癥的效用，來自巴西里約熱內(nèi)盧的奧斯瓦爾多 · 克魯茲研究所炎癥實(shí)驗(yàn)室的生物學(xué)家維尼修斯 · 德弗里亞斯 · 卡瓦略（Vinicius de Frias Carvalho）提到這一觀點(diǎn)，并指出這兩種疾病“也是炎癥性疾病”。“抗炎作用”的發(fā)現(xiàn)促使索馬魯肽近期霸占頭條新聞，即藥物為肥胖癥患者提供對抗心血管疾病的強(qiáng)力保護(hù)。

格雷戈說，GLP-1藥物在治療炎癥相關(guān)疾病的應(yīng)用可能會(huì)擴(kuò)展得更為廣泛，尤其是考慮到此類藥物鮮有明顯的副作用?！坝性S多全身性疾病都伴隨炎癥?！彼岬剑安贿^只有在缺失有效治療的情況下嘗試運(yùn)用此類藥物來應(yīng)對這些疾病才有意義?！?/p>

資料來源 Nature

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本文作者瑪麗安娜·萊哈羅（Mariana Lenharo）是新澤西州的一名科學(xué)記者，其創(chuàng)作涵蓋了天體物理學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和氣候變化等各種主題，同時(shí)對循證醫(yī)學(xué)、公共衛(wèi)生和流行病產(chǎn)生了特別的興趣。其還為《科學(xué)美國人》《自然》等出版物撰稿