葉薇

【摘要】 目的 評(píng)價(jià)肖詔瑋自擬滋脾健腎方治療女性兒童單純性乳房早發(fā)育（simple premature thelarche，SPT）的療效及安全性。方法 選取2022年2月—2023年2月在福州市中醫(yī)院就診的86例SPT女童，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。

2組均予以改善飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣等基礎(chǔ)干預(yù)，觀察組加服肖詔瑋自擬滋脾健腎方。評(píng)價(jià)并比較2組的治療效果、血清性激素及不良反應(yīng)情況等。結(jié)果 2組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組愈顯率（74.42%）顯著高于對(duì)照組（41.86%）（P<0.05）;與治療前相比，治療后2組中醫(yī)證候總積分、主證積分、次證積分均明顯降低，且觀察組降低幅度更大（P<0.05）;治療后觀察組乳腺最大直徑、子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積及最大卵泡直徑均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），血清雌二醇（estradial，E2）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平亦顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;2組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 肖詔瑋自擬滋脾健腎方可有效改善SPT女童的臨床癥狀、體征，降低血清性激素水平，療效肯定，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 單純性乳房早發(fā)育;肖詔瑋自擬滋脾健腎方;血清雌二醇;促卵泡生成素;促黃體生成素

文章編號(hào)：1672-1721（2024）05-0134-04? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ?中國(guó)圖書分類號(hào)：R725.8

單純性乳房早發(fā)育（SPT）是部分女性性早熟的常見(jiàn)類型，是指女童在8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育但無(wú)其他第二性征的表現(xiàn)[1-2]。以往普遍認(rèn)為，SPT是一種對(duì)青春期沒(méi)有影響的良性自限性疾病，很少進(jìn)行性發(fā)展。然而近期研究表明[3]，與正常女童相比，SPT女童的活動(dòng)能力、社交能力和學(xué)校情況均有欠缺，存在一定的心理問(wèn)題，部分患兒在無(wú)明顯誘因情況下會(huì)進(jìn)展為中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP），影響最終成人身高和心理健康，故有必要進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛Ｄ壳?，SPT尚無(wú)明確的病因可循，臨床上仍以飲食生活指導(dǎo)、心理健康教育、定期檢查等作為SPT的干預(yù)手段，缺乏有效的治療措施。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證施治，因地、因時(shí)、因人制宜，在改善患兒臨床癥狀、降低CPP轉(zhuǎn)化率方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。在此背景下，本研究總結(jié)肖詔瑋老中醫(yī)治SPT的臨床經(jīng)驗(yàn)，其自擬滋脾健腎方療效滿意，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2022年2月—2023年2月福州市中醫(yī)院診治的86例SPT女童，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各43例。對(duì)照組年齡4～8歲，平均年齡（6.07±1.12）歲;身高93～130 cm，平均身高（114.35±8.82）cm;病程1～11個(gè)月，平均病程（5.94±4.14）個(gè)月;乳房發(fā)育分期（Tanner分期），B2期27例，B3期16例。觀察組年齡3～8歲，平均年齡（6.11±1.23）歲;身高91～131 cm，平均身高（114.40±9.05）cm;病程0.8～10個(gè)月，平均病程（5.87±4.36）個(gè)月;乳房發(fā)育分期，B2期26例，B3期17例。

2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患兒家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查、盆腔B超等確診為SPT;女性患兒且就診時(shí)年齡3～8歲;家屬及患兒依從性良好，能較好的配合治療、復(fù)查等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：明顯假性乳房肥大（如肥胖、卵巢腫瘤）且乳腺B超顯示雙側(cè)乳腺未發(fā)育者;經(jīng)檢查確診為CPP或外周性性早熟;疾病導(dǎo)致的乳房增大，比如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、遺傳性疾病、腫瘤、腎上腺疾病、乳腺局部疾病等;患有嚴(yán)重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病者;過(guò)敏性體質(zhì)或已知對(duì)本研究治療方案中藥物成分過(guò)敏;依從性差，難以堅(jiān)持本研究治療計(jì)劃。

1.2 方法

2組均予以常規(guī)基礎(chǔ)干預(yù)。（1）認(rèn)知及心理干預(yù)。向患兒及其家屬講解SPT的相關(guān)病因、誘因、疾病發(fā)展趨勢(shì)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等，使他們對(duì)疾病有客觀的認(rèn)識(shí)，減輕因?qū)Σ∏椴涣私舛a(chǎn)生的焦慮、恐懼等負(fù)性情緒，從而積極配合治療。（2）飲食干預(yù)。指導(dǎo)患兒均衡營(yíng)養(yǎng)飲食，以本地應(yīng)季蔬菜飲食為主，控制奶蛋類、肉類、養(yǎng)殖水產(chǎn)類、反季水果、快餐零食等食物的攝入;避免接觸可能含有激素類物質(zhì)的食品、保健品、化妝品及其他生活用品等。（3）睡眠指導(dǎo)。合理作息、規(guī)律生活，保證每日8 h以上睡眠，避免開(kāi)燈睡覺(jué)以及長(zhǎng)時(shí)間接觸電子產(chǎn)品，提高睡眠質(zhì)量。（4）運(yùn)動(dòng)鍛煉。增強(qiáng)體育鍛煉，運(yùn)動(dòng)方式包括慢跑、跳繩、做學(xué)校廣播體操等，運(yùn)動(dòng)時(shí)保持心率140～160次/min，最大耗氧量50%～60%，餐前進(jìn)行，30 min/次，1次/d。保持每日戶外活動(dòng)1 h以上。

觀察組在上述干預(yù)基礎(chǔ)上加服肖詔瑋自擬滋脾健腎方。方劑組成為知母、黃柏、牡丹皮、澤瀉、夏枯草各9 g，熟地、白術(shù)、茯苓、柴胡、墨旱蓮各10 g，浙貝母、鱉甲各6 g。水煎服，2次/d。

2組均以3個(gè)月為1個(gè)療程，治療1～2個(gè)療程，用藥期間不服用其他中西藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）中醫(yī)證候積分。分別于治療前、療程結(jié)束時(shí)對(duì)主證（乳房腫大、乳房脹痛）和次證（煩躁易怒、情志抑郁、腹脹、夜寐不安等）按無(wú)、輕、中、重度分為4級(jí)，主證依次記為0、2、4、6分，次證記為0、1、2、3分，分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越嚴(yán)重。（2）影像學(xué)指標(biāo)。分別于治療前后由超聲醫(yī)生進(jìn)行乳腺、子宮和卵巢超聲檢查，記錄乳腺最大直徑、子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積（卵巢容積=長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑×0.523 3）、最大卵泡直徑等。（3）血清學(xué)檢查。入組患兒治療前后均抽晨起空腹外周靜脈血行垂體性腺軸激素檢查，包括E2、FSH、LH等，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。（4）記錄治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定

乳房腫塊完全消退，無(wú)觸痛，且停藥半年后無(wú)復(fù)發(fā)為治愈;乳房腫塊較治療前縮小50%以上，乳痛明顯緩解為顯效;乳腺腫塊回縮30%～50%，疼痛稍緩解為有效;改善未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，或無(wú)改善甚至加重為無(wú)效。愈顯率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)。治療總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組愈顯率74.42%，顯著高于對(duì)照組的41.86%（P<0.05）;2組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

與治療前相比，治療后2組中醫(yī)證候積分均明顯降低（P<0.05），而觀察組降低幅度更大（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2組治療前后影像學(xué)指標(biāo)變化比較

治療后觀察組乳腺最大直徑、子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積及最大卵泡直徑均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 2組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

治療后觀察組血清E2、FSH和LH明顯低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5 2組不良反應(yīng)情況比較

2組在治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、人們的生活條件改善、環(huán)境污染問(wèn)題加劇等，兒童生長(zhǎng)發(fā)育出現(xiàn)了加速的趨勢(shì)，并以女童為主，主要表現(xiàn)為女童乳房發(fā)育和性發(fā)育提前[4]。按下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）的功能是否提前啟動(dòng)可將性早熟分為中樞性、外周性和部分性性早熟[5]。部分性性早熟僅表現(xiàn)為乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征[6]。此病多為良性自限性，大多可自行恢復(fù)，一般不需要特殊治療，但也有部分是真性性早熟的首發(fā)征象，可能發(fā)展為CPP[7]。同時(shí)，SPT患兒由于身體的改變，自覺(jué)與同齡女童不同，容易出現(xiàn)不安、煩躁、社會(huì)退縮甚至抑郁等心理和行為異常[8]。如果發(fā)展成CPP，不僅會(huì)加重已有的心理和行為問(wèn)題，還會(huì)使骨骺提前閉合，終身高受損，一定程度上影響日后的就業(yè)、擇偶以及社會(huì)交往中自信心的建立。因此，采取積極有效的措施預(yù)防和治療SPT具有重要意義。

針對(duì)這一疾病，目前西醫(yī)尚無(wú)明確可行的治療方案，臨床上廣泛應(yīng)用的促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）也只針對(duì)CPP[9]，并不適用于SPT。故西醫(yī)治療上除了定期復(fù)查和飲食運(yùn)動(dòng)療法外，尚無(wú)針對(duì)性的治療方案。中醫(yī)理論認(rèn)為，SPT屬“乳癖”范疇[10]。對(duì)于本病的病因病機(jī)，肖詔瑋老中醫(yī)認(rèn)為，小兒純陽(yáng)之體，肝常有余，腎常虛;腎為先天之本，主元陰元陽(yáng)，若腎陰虧虛，精血不足，陰不制陽(yáng)，相火妄動(dòng)，則沖任失調(diào)，乳核早發(fā)育;肝郁氣滯，木克脾土，脾虛生痰，久則痰凝血瘀，聚于乳絡(luò)，則乳核腫大。因此，治療當(dāng)以滋陰降火為基礎(chǔ)，配合疏肝健脾、化痰散結(jié)之法。

本研究采用肖詔瑋老中醫(yī)理論自擬滋脾健腎方，方中熟地滋陰補(bǔ)血、益精填髓，白術(shù)健脾益氣，柴胡和解表里、疏肝升陽(yáng)，墨旱蓮滋補(bǔ)肝腎，共為君藥;知母、黃柏、牡丹皮、澤瀉為臣藥，其中知母滋陰潤(rùn)燥、瀉火清熱，黃柏清熱燥濕、瀉火除蒸，牡丹皮具有清熱涼血、活血化淤、退虛熱等功效，澤瀉利水滲濕、泄熱、化濁降脂;夏枯草，茯苓、浙貝母、鱉甲為輔藥，夏枯草清熱瀉火、散結(jié)消腫，茯苓不僅能通過(guò)健脾利水而化痰濕之邪還能引熱從竅而解，浙貝母清熱化痰、散結(jié)解毒，鱉甲具有滋陰潛陽(yáng)、退熱除蒸、軟堅(jiān)散結(jié)之功效;全方共奏滋陰降火、疏肝健脾、化痰散結(jié)之效。

結(jié)合本研究結(jié)果可知，治療后2組中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P<0.05），而觀察組降低幅度更大（P<0.05）。雖然2組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但觀察組愈顯率（74.42%）顯著高于對(duì)照組（41.86%）。由此表明，自擬滋脾健腎方更有利于改善SPT中醫(yī)癥狀，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。治療后觀察組乳腺最大直徑、子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積及最大卵泡直徑均明顯低于對(duì)照組，血清E2、FSH和LH水平亦顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。由此可見(jiàn)，自擬滋脾健腎方可改善乳房、子宮、卵巢及卵泡的發(fā)育情況，調(diào)節(jié)性激素水平。研究表明[11]，黃柏、知母等滋陰瀉火中藥可通過(guò)降低下丘腦GnRH mRNA和垂體GnRH受體基因的表達(dá)，降低垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)性，從而緩解HPGA功能亢進(jìn)，降低E2、LH、FSH的分泌水平，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育。本研究中2組患兒治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，表明中藥藥性平和，不良反應(yīng)少，利于患者接受。

綜上所述，肖詔瑋自擬滋脾健腎方可有效改善SPT女童的臨床癥狀、體征，降低血清性激素水平，療效肯定，且安全性良好。但本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，難免存在不足之處，因此確切結(jié)論還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] 王春榮，王海平，張立娜，等.疏肝滋陰方配合耳穴貼壓治療肝郁陰虛型女童單純性乳房早發(fā)育臨床療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2019，22（9）：1074-1077.

[2] WANKANIT S，MAHACHOKLERTWATTANA P，PATTANAPRATEEP O，et al.Basal serum luteinising hormone cut-off，and its utility and cost-effectiveness for aiding the diagnosis of the onset of puberty in girls with early stages of breast development[J].Clin Endocrinol（Oxf），2020，92（1）：46-54.

[3] 楊玉，龔湘玲，盧慶紅，等.環(huán)境內(nèi)分泌干擾物與嬰幼兒?jiǎn)渭內(nèi)榉吭绨l(fā)育的臨床及轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2020，35（5）：379-382.

[4] CHEUICHE A V，DA SILVEIRA L G，DE PAULA L C P，et al.Diagnosis and management of precocious sexual maturation：an updated review[J].Eur J Pediatr，2021，180（10）：3073-3087.

[5] MAIONE L，BOUVATTIER C，KAISER U B.Central precocious puberty：recent advances in understanding the aetiology and in the clinical approach[J].Clin Endocrinol（Oxf），2021，95（4）：542-555.

[6] ASSIRELLI V，BARONIO F ORTOLANO R，et al.Transient central precocious puberty：a new entity among the spectrum of precocious puberty[J]Ital J Pediatr，2021，47（1）：210.

[7] LI L，GONG C.Central precocious puberty as a prelude of gonad dysplasia[J].Pediatr Investig，2019，3（1）：50-54.

[8] 劉珍珍，徐露蓮，蔣莉，等.特發(fā)性中樞性性早熟對(duì)比單純?nèi)榉堪l(fā)育女童垂體發(fā)育及性激素表達(dá)臨床差異性分析[J].中國(guó)性科學(xué)，2019，28（3）：103-106.

[9] 儲(chǔ)昭樂(lè)，江輝，吳倩.促性腺激素釋放激素類似物治療對(duì)中樞性性早熟和快速進(jìn)展型青春期患兒成年終身高改善的Meta分析[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2021，23（11）：1161-1168.

[10] 張超虹，喻閩鳳，賴意芬，等.滋陰瀉火方治療單純性乳房早發(fā)育患兒臨床觀察[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，39（9）：2028-2033.

[11] 張亦群，蔡德培.滋陰瀉火與益腎填精中藥序貫治療特發(fā)性真性性早熟女性患兒臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（1）：33-37.

（編輯：張興亞）

作者簡(jiǎn)介：葉 薇，女，本科，主治醫(yī)師。