李相國(guó) 李亞利 李秋娟 黃德斌

焦慮癥(Anxiety disorder,AD)又稱焦慮性神經(jīng)障礙,是現(xiàn)代社會(huì)中較為常見的一種精神心理疾病,主要臨床癥狀包括廣泛性焦慮癥(慢性焦慮癥)和發(fā)作性驚恐狀態(tài)(急性焦慮癥),同時(shí)常伴有睡眠障礙和植物神經(jīng)紊亂等表現(xiàn)[1]。一項(xiàng)愛爾蘭的研究表明,其國(guó)內(nèi)焦慮癥的患病率約為18.2%,發(fā)病率約為0.9%,青年女性多見[2]。近年來焦慮癥的發(fā)病率逐年增高,嚴(yán)重者影響患者的生存質(zhì)量及生命安全。焦慮癥在中醫(yī)典籍中未見明確記載,根據(jù)其臨床特征可歸屬于中醫(yī)的“郁證、百合病”等[3]。長(zhǎng)期的中醫(yī)藥實(shí)踐表明,中醫(yī)藥治療焦慮癥有較好療效。獲得國(guó)家專利的中藥復(fù)方多為臨床效果確切,并具有創(chuàng)新性的方藥,是現(xiàn)代藥品研發(fā)、新藥上市的重要渠道。但對(duì)于獲得國(guó)家專利的復(fù)方中藥治療焦慮癥的數(shù)據(jù)挖掘研究報(bào)道較少。本研究擬通過挖掘國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫的復(fù)方中藥治療焦慮癥的用藥規(guī)律,為指導(dǎo)臨床用藥及新方研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源登錄中國(guó)專利公布公告網(wǎng)站(http://epub.cnipa.gov.cn/),在“高級(jí)查詢”界面中勾選“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權(quán)”,在文本欄的名稱處分別以“焦慮”“郁證”及“驚恐”進(jìn)行檢索。檢索日期從建庫至 2023 年3月31日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫中治療焦慮癥的全部中藥復(fù)方專利。排除合并其他疾病的專利和非醫(yī)療類專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入以2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[4]的中藥名為參照,對(duì)收集到的中藥名進(jìn)行規(guī)范。如“白芨”規(guī)范為“白及”,“石菖莆”規(guī)范為“石菖蒲”等。將數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V 2.5)軟件,2人核對(duì)結(jié)果,保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析與網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V 2.5)進(jìn)行,通過軟件分析得出中藥復(fù)方專利的藥物性味、歸經(jīng)、藥物頻次、配伍規(guī)律、核心組合及潛在的新處方。并根據(jù)所得數(shù)據(jù)構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及潛在新處方網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果

2.1 藥物的四氣五味及歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)本研究納入132項(xiàng)專利處方,涉及藥物425味。藥性以溫、寒、平為主。藥味以甘、苦、辛為主。藥物歸經(jīng)頻次依次為肝、心、脾、肺等。見表1。

表1 中藥治療焦慮癥的藥物四氣五味及歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物頻次本研究共納入425味藥物,其中有12 味中藥使用頻次≥ 21 次,高頻藥物依次為酸棗仁(51 次,38.64%)、柴胡(42 次,31.82%)、甘草(34次,25.76%)、茯苓(34次,25.76%)等。見表2。

表2 中藥治療焦慮癥的藥物頻次統(tǒng)計(jì)

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物配伍規(guī)律將支持度和置信度分別設(shè)置為10和0.6,獲得藥對(duì)50組,藥物22味。選擇“關(guān)聯(lián)規(guī)則分析”,共得到12組藥物。見表3。常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)見圖1。

圖1 中藥治療焦慮癥的關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

表3 中藥治療焦慮癥的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 基于熵方法的藥物核心組合及新方提取本研究將相關(guān)度設(shè)定為6,懲罰度設(shè)定為2,得出的結(jié)果與臨床實(shí)踐較為相近。通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法分析,獲得2種不同的核心組合各4組。通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法,提取出4個(gè)潛在新方。見表4,圖2。

圖2 中藥治療焦慮癥的潛在新方組合網(wǎng)絡(luò)圖

表4 中藥治療焦慮癥的核心藥物組合和潛在新方組合

3 討論

本研究通過篩選共納入治療焦慮癥的中藥復(fù)方專利132項(xiàng),涉及425味藥物。從藥物頻次分析出的性味及歸經(jīng)來看,其藥性以溫、寒、平性最多。藥味以甘、苦、辛味為主?？梢娭嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為焦慮癥的病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜,可存在寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)夾雜等癥。其治療焦慮癥的藥物入肝經(jīng)的最多,肝與人的情志關(guān)系較為密切,如肝失條達(dá),疏泄不及,則可見焦慮、抑郁、健忘、失眠等。正如《古今醫(yī)統(tǒng)》曰:“郁為木性不舒,遂成郁結(jié),既郁之久,變證多端”。其次為心、脾、肺經(jīng)等,可見中醫(yī)學(xué)認(rèn)為焦慮癥的發(fā)生與五神功能失調(diào)有關(guān),尤以肝、心二臟聯(lián)系密切。

通過中藥頻次分析結(jié)果顯示,納入使用頻次≥21次的藥物有12味,其排名前4味的依次是酸棗仁、柴胡、甘草、茯苓。酸棗仁寧心安神、養(yǎng)心益肝,為養(yǎng)心安神之要藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明,酸棗仁具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗抑郁和改善學(xué)習(xí)記憶等廣泛的藥理作用[5,6]。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載,柴胡具有疏肝解郁、解表退熱、升舉陽氣的功效,為疏肝之要藥。研究表明,柴胡皂苷a可通過調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路發(fā)揮改善肝郁脾虛型大鼠的焦慮癥狀[7]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,柴胡具有促進(jìn)新陳代謝,加強(qiáng)免疫力等功效,可調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),調(diào)控機(jī)體5-HT、NE及DA水平平衡,起到抗焦慮的作用[8]?！度杖A子本草》中記載甘草能安魂定魄、補(bǔ)五勞七傷,可治療一切虛損、驚悸、煩悶、健忘等病癥[9]。研究表明,甘草苷具有調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、抑制脂質(zhì)過氧化、抗炎作用,甘草中甘草總黃酮具有抗焦慮作用[10]。茯苓味甘淡性平而無寒熱,甘能緩能和,淡可通利,對(duì)于脾氣虧虛,心氣不足表現(xiàn)為心悸、失眠、氣短等癥狀的焦慮癥患者臨床較為多用。有研究表明,茯苓具有抗焦慮作用,作用機(jī)制與增強(qiáng)GAD、GS活性,抑制GABA-T活性,從而保持GABA與GLU含量的動(dòng)態(tài)平衡有關(guān)[11]?？v觀其余高頻藥物,或用當(dāng)歸、川芎、丹參活血化瘀?；蛴脳d子、郁金清熱寧心?；蛴眠h(yuǎn)志、石菖蒲祛痰益智。本研究表明,焦慮癥的治療多以疏肝、安神為基本法則,重視血瘀、痰凝、血熱等病理變化。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn),復(fù)方專利中置信度較高的對(duì)藥有柏子仁-酸棗仁、香附-柴胡、熟地黃-酸棗仁等。角藥為白術(shù)-茯苓-柴胡。這些組合功用多為養(yǎng)心安神、疏肝解郁,適用于焦慮癥各種證型。如:“柏子仁-酸棗仁”組合養(yǎng)心安神,適用于心脈失養(yǎng)型焦慮癥;“香附-柴胡”組合行氣解郁,適用于肝郁氣滯型焦慮癥;“白術(shù)-茯苓-柴胡”組合可疏肝健脾,為脾虛肝郁可用于脾虛肝郁型焦慮癥。

通過聚類分析,得出了核心藥物組合有:“黨參-陳皮-海螵蛸”“黃芪-當(dāng)歸-遠(yuǎn)志”“白術(shù)-茯苓-西洋參”“黃芩-磁石-柴胡”等?？梢钥闯霾糠趾诵慕M合中已將黨參、白術(shù)、黃芪、當(dāng)歸作為基礎(chǔ)藥,同時(shí)加陳皮健脾理氣或柴胡疏肝解郁。本研究獲得4個(gè)潛在藥物新方:①黨參-陳皮-海螵蛸-黃芪-當(dāng)歸-遠(yuǎn)志,②白術(shù)-茯苓-西洋參-黃芩-磁石-柴胡,③天麻-枸杞子-鹿茸-石決明-枸橘,④牡丹皮-山萸肉-山藥-干姜-仙茅。新方組合①相似于歸脾湯加減,歸脾湯主治心脾氣血兩虛證,在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中則主要用于治療健忘癥、焦慮、抑郁和失眠等具有心脾氣血兩虛表現(xiàn)的疾病[12,13]。新方組合②類似小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯化裁而來。焦慮癥作為情志障礙類疾病,與肝膽的功能失調(diào)聯(lián)系密切。小柴胡湯和解少陽,解少陽之邪熱。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》,用于治療少陽郁熱,擾亂心神。兩方歷來就是治療少陽郁熱所致焦慮癥的良方,現(xiàn)代臨床應(yīng)用多獲良效[14]。新方組合③中天麻具有熄風(fēng)止痙、清熱平肝等功效,石決明有平肝潛陽的功效。研究發(fā)現(xiàn),大鼠口服100、200 mg/kg天麻素14 d, 可以改善焦慮樣行為,降低IL-1β、IL-6水平、下調(diào)iNOS表達(dá)、減少p38 MAPK磷酸化[15]。新方組合④類似于六味地黃丸加減,可用于肝腎不足引起的焦慮癥。現(xiàn)代研究表明,六味地黃丸對(duì)老年肝腎陰虛證患者可減輕焦慮、抑郁程度,還可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)而起到改善睡眠的作用[16]。

綜上所述,本研究通過對(duì)國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫中治療焦慮癥的中藥復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,發(fā)現(xiàn)了其用藥和組方規(guī)律進(jìn)行了探討,其寧心安神、疏肝解郁是治療焦慮癥的基本思路。其得到的核心藥物組合和潛在新方可為指導(dǎo)臨床用藥及新方研發(fā)提供參考。