王晴晴 丁潔 李海雯 董志堅 王藝穎 劉思奇 常國楫 華麗娟 陳華憶 李生浩 楊永銳

昆明市第三人民醫(yī)院 1肝病綜合科，2科教學術部，3超聲醫(yī)學科 （昆明 650041）

腹水是肝硬化患者最常見的并發(fā)癥之一，它的出現(xiàn)導致了患者生活質(zhì)量的下降和預期壽命的縮短［1］。據(jù)統(tǒng)計，肝硬化患者中每年有5% ～ 10%出現(xiàn)腹水，腹水出現(xiàn)后5 年的病死率高達30%［2-3］。我國《肝硬化腹水診療指南（2023 版）》明確指出：肝硬化1 級腹水患者多無癥狀可門診治療，而2/3級腹水患者多因癥狀嚴重常需要住院治療［4］且后者全身炎癥更重，并發(fā)癥發(fā)生率更高［5-6］，說明2/3級腹水患者是需要被關注的重點人群之一，探索其不良臨床結(jié)局的影響因素對于制定針對這一人群的防治策略十分必要。本研究以肝硬化2/3 級腹水患者為研究對象，探索其短期不良臨床結(jié)局的影響因素，為早期病情評估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象以2021 年12 月至2023 年2 月期間昆明市第三人民醫(yī)院82 例因肝硬化2/3 級腹水住院的患者為研究對象。肝硬化及腹水的診斷參照中國《肝硬化腹水診療指南》［5］及《肝硬化腹水及其相關并發(fā)癥的診治指南》［7］。納入標準：（1）年齡≥ 18 歲，性別不限；（2）因肝硬化2/3 級腹水住院的患者；（3）依從性良好，自愿配合觀察者。排除標準：（1）其他原因引起的腹水；（2）惡性腫瘤；（3）臨床資料不完整者；（4）非計劃出院或非肝硬化腹水及并發(fā)癥再住院的患者。所有患者住院期間行常規(guī)內(nèi)科治療，所有受試者（或家屬）均簽署知情同意書。本研究經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會討論批準（編號：20220907）。

1.2 研究方法

1.2.1 基本臨床資料收集以確診肝硬化2/3 級腹水為基線，收集人口統(tǒng)計學和入院當天或次日清晨（空腹）臨床資料，包括性別、年齡、飲酒史、基礎病史、血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血功能、腹水深度等，以及是否合并肝性腦病、消化道出血等相關并發(fā)癥，根據(jù)檢測結(jié)果計算Child-Pugh 評分、MELD（model for end-stage liver disease， MELD）評分、MELD-Na 評分。

1.2.2 研究對象分組及隨訪以住院時間是否超過28 d 將患者分為：＜ 28 d 組和超過28 d 組；進一

步對上述“住院時間＜ 28 d 的患者（28 d 內(nèi)好轉(zhuǎn)出院的患者）”，根據(jù)是否距入院28 d 內(nèi)因肝硬化病情惡化而再次住院分為：未再住院組和非計劃再住院組；根據(jù)28 d 內(nèi)和90 d 內(nèi)是否病死分為：28 d內(nèi)存活組、28 d 內(nèi)病死組，以及90 d 內(nèi)存活組、90 d 內(nèi)病死組。出院后患者的隨訪由專人通過查閱病歷、電話隨訪等形式獲取上述不良臨床結(jié)局的信息。

1.2.3 出院標準及相關不良臨床結(jié)局的界定出院標準：腹水消失或降為1 級腹水，其他并發(fā)癥得到控制。再入院標準：腹水再次出現(xiàn)伴明顯腹脹或腹水增加至少1 個級別，其他并發(fā)癥再次出現(xiàn)。短期不良臨床結(jié)局：因肝硬化腹水住院，住院期間（1）腹水癥狀未改善或出現(xiàn)其他并發(fā)癥導致住院時間超過28 d；（2）腹水或其他并發(fā)癥癥狀改善，出院后腹水或其他并發(fā)癥再次出現(xiàn)或加重導致距入院28 d 內(nèi)非計劃再住院；（3）因腹水或其他并發(fā)癥病死。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，GraphPad 7.0 進行繪圖。服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不服從正態(tài)分布的采用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例（%）描述，組間比較采用χ2檢驗，期望頻數(shù)小于5 的采用Fisher 精確檢驗。影響因素分析采用二元logistic 回歸分析。繪制ROC曲線判斷各影響因素的診斷效能。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分組患者間基本臨床資料比較依據(jù)不同臨床結(jié)局進行分組，采用組間比較的方法進行單因素篩查，結(jié)果顯示（表1、2）：（1）與住院時間＜ 28 d 組的患者比較，住院時間超過28 d 組FPG（fasting plasma glucose， FPG）較低、BUN 較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。（2）上述“住院時間＜ 28 d 的患者”中，與距入院28 d 內(nèi)未再住院組相比，非計劃再住院組的BUN、PCT、MELD 評分、MELD-Na評分高于未再住院組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。（3）與存活組相比，28 d 內(nèi)病死組肝性腦病的發(fā)生率、白細胞（white blood cell， WBC）、中性粒細胞（neutrophils， NEUT）、BUN、GGT、降鈣素原（procalcitonin， PCT）較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。（4）與存活組相比，90 d 內(nèi)病死組肝性腦病的發(fā)生率、WBC、NEUT、血清鈣離子、BUN、總膽紅素（total bilirubin， TBIL）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST）、PCT、MELD評分、MELD-Na 評分較高，而血清鈉和氯離子、總CO2較低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。（5）其余臨床指標在兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表1、2。

表1 28 d 相關的住院時間延長和非計劃再住院的臨床資料比較Tab.1 Comparison of Clinical data on 28-day extended hospital stay and unplanned readmissionsM（P25，P75）

表2 28 d 內(nèi)和90 d 內(nèi)病死患者的臨床資料比較Tab.2 Comparison of Clinical data on deaths within 28 and 90 days M（P25，P75）

2.2 不良臨床結(jié)局的影響因素分析分別將上述單因素篩查中有統(tǒng)計學意義的指標，納入二元logistic 回歸分析（Forward： LR 法），結(jié)果顯示：（1）BUN 是住院時間超過28 d 的獨立危險因素（OR=1.111，95%CI：1.005 ～ 1.227，P＜ 0.05），F(xiàn)PG是保護因素（OR= 0.356， 95%CI： 0.157～0.806，P＜ 0.05）（表3）。（2）BUN和MELD-Na評分是距入院28 d內(nèi)非計劃再住院的獨立危險因素（OR= 1.115 和1.087，95%CI：1.003 ～ 1.214 和1.006 ～ 1.175，P＜ 0.05）（表4）。（3）BUN和GGT是患者28 d內(nèi)病死的獨立危險因素（OR= 1.208 和1.004，95%CI： 1.057 ～ 1.382和1.002 ～ 1.007，P＜ 0.05）（表5）。（4）低水平血清氯離子和低水平總CO2是患者90 d 內(nèi)病死的獨立危險因素（OR= 0.875 和0.821，95%CI： 0.802 ～ 0.954和0.690 ～ 0.976，P＜ 0.05）（表6）。

表3 住院時間超過28 d 的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of hospitalization time exceeding 28 days

表4 距入院28 d 內(nèi)非計劃再住院的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of two hospitalizations within 28 days

表5 28 d 內(nèi)病死的多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of mortality within 28 days

表6 90 d 內(nèi)病死的多因素分析Tab.6 Multivariate analysis of mortality within 90 days

2.3 不良臨床結(jié)局影響因素的效能分析通過繪制ROC 曲線，對上述多因素分析中篩選的不良臨床結(jié)局的影響因素進行效能分析，結(jié)果顯示：（1）住院時間超過28 d 的影響因素中，AUC 由大到小分別為：FPG+BUN［AUC = 0.849（95%CI： 0.757～ 0.940），P＜ 0.05］＞ FPG［AUC = 0.785（95%CI：0.676 ～ 0.894），P＜ 0.05］＞ BUN［AUC = 0.757（95%CI： 0.627 ～ 0.887），P＜ 0.05］（圖1A）。敏感度和特異度分別為：71.4%和91.7%、64.3%和91.7%、65.7%和83.3%。（2）28 d 內(nèi)2 次住院的影響因素中，AUC 由大到小分別為：BUN+MELD-Na 評分［AUC = 0.721（95%CI：0.532 ～ 0.911），P＜ 0.05］＞MELD-Na評分［AUC = 0.707（95%CI：0.547 ～ 0.866），P＜ 0.05］＞ BUN［AUC = 0.670 （95%CI： 0.486 ～0.853），P＜ 0.05］（圖1B）。敏感度和特異度分別為：69.2%和86.2%、76.9%和58.6%、53.8%和84.5%。（3）28 d 內(nèi)病死的影響因素中，AUC 由大到小分別為：BUN + GGT［AUC = 0.891 （95%CI： 0.793 ～0.990），P＜ 0.05］＞ GGT［AUC = 0.824（95%CI：0.667 ～ 0.981），P＜ 0.05］＞ BUN［AUC = 0.727（95%CI：0.539 ～ 0.915），P＜ 0.05］（圖1C）。敏感度和特異度分別為：81.3%和85.7%、77.3%和85.7%、81.3%和57.1%。（4）90 d內(nèi)病死的影響因素中，AUC由大到小分別為：Cl + CO2［AUC = 0.821（95%CI：0.725 ～ 0.917），P＜ 0.05］＞ Cl［AUC = 0.717（95%CI：0.588 ～ 0.846），P＜ 0.05］＞ CO2［AUC = 0.700（95%CI：0.580 ～ 0.820），P＜ 0.05］（圖1D）。敏感度和特異度分別為：91.7%和71.9%、70.8%和74.1%、83.3%和54.4%。

圖1 住院時間超過28 d（A）、距入28 d 內(nèi)非計劃再住院（B）、28 d 內(nèi)病死（C）和90 d 內(nèi)病死（D）的ROC 曲線Fig.1 ROC curves for hospitalization exceeding 28 days （A）， tow hospitalizations within 28 days （B）， deaths within 28 days （C）and deaths within 90 days （D）

3 討論

腹水出現(xiàn)對肝硬化患者的工作和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響，尤其是增加住院頻率和經(jīng)濟負擔［8］。肝硬化2/3 級腹水患者預后更差［5］，是需要我們重點關注的人群之一。因此，本研究通過探索肝硬化2/3 級腹水患者短期不良臨床結(jié)局的影響因素，為早期識別和制定干預措施尋找新思路。

MELD-Na 評分是目前在臨床上評價肝硬化患者病情嚴重程度常用的評分之一，它除包含MELD 評分中的因素外，還反映了患者重要內(nèi)環(huán)境血鈉的情況。研究表明，MELD-Na 評分對肝硬化失代償期患者6 個月的病死率具有很高的預測價值［9］。本研究中，MELD-Na 評分是肝硬化2/3 級腹水患者非計劃再住院的獨立危險因素，提示對此類患者MELD-Na 評分相關指標進行干預和管理十分關鍵。另外，有研究表明GGT 是發(fā)生肝硬化失代償、肝細胞癌和病死的重要預測指標［10］，本研究也發(fā)現(xiàn)GGT 是肝硬化2/3 級腹水患者28 d 內(nèi)病死的獨立危險因素，推測GGT 的預測價值可能與該人群膽汁淤積的高發(fā)生率有關。

除MELD-Na 評分外，機體的酸堿狀況也是嚴重影響肝硬化患者不良臨床結(jié)局的重要因素。由于血清總CO2濃度約等于血清HCO3-濃度［11］，因此血清總CO2的水平側(cè)面反映了機體的酸堿平衡狀況。本研究中，肝硬化2/3 級腹水患者90 d 內(nèi)病死組的血清總CO2水平明顯低于存活組，這與危重癥肝硬化患者的酸堿失衡主要表現(xiàn)為代謝性酸中毒的報道是吻合的［12］，多因素分析顯示，血清總CO2每下降1 個單位，患者90 d 內(nèi)發(fā)生病死的概率就升高17.9%。DROLZ 等［13］的研究也發(fā)現(xiàn)，酸中毒和酸血癥與肝硬化患者28 d 病死率增加有關。

此外，低水平血清氯離子與重癥肝硬化患者病死率增加有關［15-16］。本研究中，血清氯離子每下降1 個單位，肝硬化2/3 級腹水患者90 d 內(nèi)發(fā)生病死的概率上升19.8%，說明對血清氯離子的干預可能是改善該類患者短期病死率的手段之一，但仍需要進一步的研究證實。肝硬化患者由于高動力循環(huán)、血容量不足、RASS 系統(tǒng)激活、鈉水潴留等原因使血清氯離子濃度降低［16］，而低水平的血清氯離子又通過改變RAAS 等神經(jīng)內(nèi)分泌的活性從而增加肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生及病死風險［14，16］。

低血糖在終末期肝病患者中十分常見［17］。研究［18］表明，低血糖是肝硬化住院患者病死的重要預測因素。本研究中，住院時間＞ 28 d 患者的血清FPG 水平明顯低于住院時間超過28 d 者，表明血糖偏低與肝硬化2/3 級腹水患者住院時間延長有關。同時，低血糖也屬于營養(yǎng)不良的表現(xiàn)之一。這種情況下，機體需要增加蛋白質(zhì)分解維持血糖或能量供給［19］，蛋白質(zhì)分解代謝增加必然導致血清中BUN 含量增加，另外，終末期肝病患者腎小球濾過率下降［20］也是導致BUN 升高的重要原因之一。營養(yǎng)不良和腎功能下降均可增加終末期肝病患者不良預后的發(fā)生風險。所以，本研究中BUN 與肝硬化2/3 級腹水患者住院時間延長和病死等不良臨床結(jié)局密切相關是合理的，這與ZHENG 等［21］的研究相一致。

綜上所述，MELD-Na 評分、BUN、GGT、FPG、血清氯離子和總CO2是肝硬化2/3 級腹水患者短期不良臨床結(jié)局的影響因素，提示我們在臨床工作中需要高度關注這些指標，并采取有效的干預措施改善這類患者的預后。但本研究樣本量相對較少，十分有必要擴大樣本量，并根據(jù)上述影響因素開展多中心的前瞻性隊列研究，從而更為深入和具體地探索其對不良預后的預測價值。

【Author contributions】WANG Qingqing designed the study， conducted the statistical analysis and wrote the article. DING Jie， WANG Yiying and HUA Lijuan participated in the method design. DONG Zhijian， LIU Siqi and LI Haiwen guided the experiments. CHANG Guoji and CHEN Huayi were responsible for experimental data collection. LI Shenghao and YANG Yongrui designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.