史曉峰 莫春柏

天津市第一中心醫(yī)院腎移植科 （天津 300392）

隨著手術(shù)技術(shù)的提高和新型免疫抑制劑的應(yīng)用，胰腺移植得以廣泛開展，尤其是治療糖尿病合并終末期腎病的胰腎聯(lián)合移植。胰腺移植（pancreas transplantation， PTx）顯著改善了1型糖尿病患者的預(yù)后和生活質(zhì)量［1］。近些年，2 型糖尿病患者中實(shí)施胰腺移植的數(shù)量也在增加。這主要是由于胰腎聯(lián)合移植（simultaneous pancreas-kidney transplantation， SPK）的增加［2］。為了發(fā)展胰腺移植臨床實(shí)踐，2019 年12 月第一次世界胰腺移植共識(shí)會(huì)議為此提供了循證指南［3］。本綜述的目的是總結(jié)超聲造影在胰腺移植中應(yīng)用的現(xiàn)狀，評(píng)估其臨床應(yīng)用的價(jià)值，分析其益處和局限性，為超聲造影更好地服務(wù)于臨床提供依據(jù)和思路。

1 超聲造影在胰腺移植中的應(yīng)用現(xiàn)狀

盡管在過去的幾十年里，胰腺移植的臨床應(yīng)用發(fā)展迅速，但這種復(fù)雜的手術(shù)仍然與各種并發(fā)癥相關(guān)，降低了患者和移植物的生存率，包括： 血管并發(fā)癥、移植物排斥反應(yīng)、移植胰腺周圍積液、感染和出血等。而且，對(duì)于如何準(zhǔn)確定義移植胰腺功能障礙，目前仍然存在很大爭(zhēng)議。尤其是實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)往往不能及時(shí)將移植物的排斥反應(yīng)與血管梗塞區(qū)分開來。因?yàn)檠墚惓：兔庖邠p傷在早期不易區(qū)別，只有出現(xiàn)大面積實(shí)質(zhì)損傷時(shí)才會(huì)變得明顯，從而失去了搶救胰腺移植物的可能性［4］。因此，影像學(xué)監(jiān)測(cè)在胰腺移植中的應(yīng)用非常重要，尤其是在移植后早期，血栓形成更為常見，是非免疫性移植物丟失的主要原因，其發(fā)生率在5% ～15%之間［5］。目前臨床上常用的超聲監(jiān)測(cè)手段中，B 超是一種實(shí)時(shí)、床旁和無創(chuàng)的檢查，能夠檢測(cè)積液和評(píng)估胰腺形態(tài)；彩色多普勒可以觀察血流變化；而超聲造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）的出現(xiàn)特別適合于針對(duì)微血管的研究［6］，它既可以擺脫磁共振（MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）的不及時(shí)性，還避免了潛在的造影劑腎毒性，特別是在SPK 術(shù)后。

超聲造影是一種動(dòng)態(tài)成像技術(shù)，通過靜脈注射或體腔內(nèi)注入造影劑，實(shí)時(shí)、清晰地顯示全身各臟器或病灶的微循環(huán)灌注情況，是利用造影劑使后散射回聲增強(qiáng)，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術(shù)。造影劑歷經(jīng)30 年的發(fā)展，第二代產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各個(gè)臟器［7］，安全性極佳［8］。尤其隨著器官移植的發(fā)展，已經(jīng)納入中國診療技術(shù)規(guī)范［9］。而針對(duì)胰腺移植的報(bào)道并不多［10］。我中心是目前國內(nèi)開展胰腺移植較多的中心［11］，超聲造影已經(jīng)是臨床監(jiān)測(cè)的必備項(xiàng)目之一。

2 超聲造影在胰腺移植中的臨床應(yīng)用

2.1 超聲造影在胰腺移植后血管評(píng)估中的應(yīng)用胰腺移植后血管并發(fā)癥的發(fā)現(xiàn)對(duì)于預(yù)后至關(guān)重要，常見的是B 超或強(qiáng)化CT。但均有相應(yīng)的局限性。超聲造影不但可以更精確地評(píng)估血管和血管走形，實(shí)時(shí)區(qū)別囊性和實(shí)性病變［12］。而且超聲造影對(duì)小血管和弱血流區(qū)域有更高的敏感性［13］。甚至能比CT 更好地檢測(cè)到最小血管化的乳頭狀腎癌［14］和頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管［15］。

早在2009 年，BOGGI 等［16］首次報(bào)道了CEUS在胰腺移植術(shù)后患者中應(yīng)用。這是一例32 歲胰腺移植受者的個(gè)案報(bào)道，彩色多普勒超聲（CDU）和計(jì)算機(jī)斷層（CT）血管造影均診斷為節(jié)段性移植物缺血，累及移植胰腺頭部。超聲造影卻顯示實(shí)質(zhì)均勻顯影，免于手術(shù)探查。由此拉開了CEUS在移植胰腺中應(yīng)用的帷幕。

為了體現(xiàn)CEUS 在胰腺移植術(shù)后對(duì)血管評(píng)價(jià)的優(yōu)勢(shì)。BERSTAD等［17］納入116例胰腺移植受者，在術(shù)后12 h 內(nèi)，行彩色多普勒超聲檢查或超聲造影。結(jié)果顯示，116 例PTx 中79 例（68%）僅接受了多普勒超聲檢查，37 例（32%）需要采用超聲造影輔助檢查。超聲造影明顯改善了檢查質(zhì)量，能顯著提高術(shù)后早期PTx 血管評(píng)價(jià)。類似的研究也有報(bào)道，SWENSSON 等［18］邀請(qǐng)兩名放射科醫(yī)生，對(duì)34 例胰腺移植術(shù)后的多普勒超聲和超聲造影圖像進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CEUS 檢測(cè)血管異常的敏感性（83.3%和83.3%）高于多普勒超聲（66.7%和50.0%）。CEUS 的特異性與多普勒成像相似。超聲造影的陰性預(yù)測(cè)值和觀察者間一致性均高于多普勒超聲。

超聲造影可為放射科醫(yī)生和移植醫(yī)生提供及時(shí)有效的評(píng)估胰腺移植術(shù)后灌注情況的手段，盡早識(shí)別有失敗風(fēng)險(xiǎn)的胰腺移植物，以免影響患者的后續(xù)治療，而且早期對(duì)血管異常的干預(yù)可能挽救移植物，進(jìn)而減少受者的病死率和增加移植的成功率。

2.2 超聲造影對(duì)離體供胰腺的評(píng)估胰腺移植與其他實(shí)體器官移植相比，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和失敗率居高不下的主要原因是血栓形成，很可能是由于各種原因引起的器官灌注不良造成。如何選擇適合移植的胰腺主要依賴于對(duì)胰腺的臨床檢查。目前許多可用的胰腺供者的年齡和體質(zhì)量與理想標(biāo)準(zhǔn)并不相符。移植醫(yī)生也傾向于使用邊緣胰腺來縮小供需之間的差距［19］，而且也有的供體年齡≥ 50 歲胰腺移植的結(jié)果與年輕供體胰腺移植的結(jié)果相當(dāng)?shù)膱?bào)道［20］。灌注不良可能是移植失敗的主要原因，這就需要有客觀的臨床指標(biāo)來辨別供體胰腺是否存在灌注不良。

到目前為止，還沒有準(zhǔn)確的方法來識(shí)別合適的胰腺供體。萊頓大學(xué)的胰腺分配評(píng)分系統(tǒng)（PPASS），將臨床上的指標(biāo)量化，建議得分低于17 的胰腺都適合作為供體，但這個(gè)系統(tǒng)缺乏大規(guī)模前瞻性研究，沒有被廣泛采用。ABOUTALEB 等［21］通過比較CEUS 的結(jié)果與P-PASS，結(jié)合臨床效果，觀察CEUS 在評(píng)估移植前離體胰腺的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)CEUS 較P-PASS 對(duì)于離體胰腺有更好的臨床意義。該結(jié)果體現(xiàn)了CEUS 的優(yōu)越性，盡管例數(shù)較少，仍值得推廣。

目前對(duì)于術(shù)前的離體供體胰腺的研究很少，但對(duì)于預(yù)后的意義極大。無論是臨床指標(biāo)，還是客觀檢查，都需要大規(guī)模的多中心研究來印證，一個(gè)相對(duì)準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估，是成功移植的首要因素。

2.3 超聲造影在胰腺移植中血栓形成中的應(yīng)用移植胰腺血栓形成是移植物丟失的主要原因，其發(fā)生率在5% ～ 15%之間，特別是在術(shù)后早期。最近的一個(gè)系統(tǒng)性回顧研究報(bào)道［22］，15 936 例胰腺移植中發(fā)現(xiàn)1 127 例血栓，總血栓率為7.07%，在83.3%的報(bào)告病例中，血栓形成導(dǎo)致移植胰腺丟失。

因此，胰腺移植術(shù)后移植物血栓形成的篩查手段十分重要。但由于造影劑的腎毒性，尤其是同時(shí)接受胰腎聯(lián)合移植的患者（占胰腺移植患者的80%以上），對(duì)血栓敏感性最高的增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描難以作為常規(guī)篩查手段。雖然多普勒超聲是一種常用的評(píng)估移植后移植物血流的方法，但腸道氣體的影響和側(cè)向血流會(huì)干擾胰腺移植物的超聲圖像。

ITO 等［23］利用CEUS 檢測(cè)胰腺移植后移植物血栓形成。共7 例患者在胰腺移植術(shù)后1 d 時(shí)行超聲造影檢查，CEUS 較多普勒超聲更清晰顯示脾靜脈水平部分和外周區(qū)血流，特別病例5 雖有血栓形成。保守隨訪，效果良好。而使用低分子肝素抗凝，隨訪期阿司匹林維持是大多數(shù)中心的預(yù)防策略。但大多數(shù)患者（63%）移植后需要手術(shù)治療，再開腹手術(shù)最常見的原因是出血，包括腹腔內(nèi)出血、血腫或腸吻合口出血［24］。如何平衡血栓形成和出血之間的平衡，是臨床管理的重中之重。通過對(duì)移植物血流的精確觀察，對(duì)血栓形成的判斷和治療提供了依據(jù)，保證了移植物的存活和過度干預(yù)。

歐洲器官移植學(xué)會(huì)還制定了關(guān)于胰腺機(jī)器灌注以增加供體池的共識(shí)，希望有關(guān)研究能夠提高全胰腺和胰島移植對(duì)胰腺的利用［25］。也將改善血栓形成的發(fā)生率。

胰腺移植物的血栓形成，很可能會(huì)導(dǎo)致移植物丟失。如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，甚至危及患者生命。無害、及時(shí)、床旁的監(jiān)測(cè)手段直接影響了移植物的結(jié)局。超聲造影可以作為胰腺移植術(shù)后早期血栓是否形成的常規(guī)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。

2.4 超聲造影預(yù)測(cè)胰島素分泌能力由于供體短缺，許多擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體的胰腺被用于胰腺移植，并取得了不錯(cuò)的結(jié)果，這很大程度上取決于胰腺移植后的管理，但這往往是基于豐富的經(jīng)驗(yàn)。因此，胰臟移植術(shù)后的管理仍有改善的空間，早期評(píng)估移植物功能和盡早干預(yù)對(duì)改善預(yù)后有重要作用。

AIDA 等［26］應(yīng)用CEUS 評(píng)估胰腺移植物灌注情況，分析移植物微循環(huán)與內(nèi)分泌功能的關(guān)系，并預(yù)測(cè)胰島素的分泌能力。在該研究中，胰腺移植后早期移植物微循環(huán)與胰島素分泌能力相關(guān)。也就意味著，在胰腺移植后早期改善移植物微循環(huán)，可能改善移植物胰島素分泌功能。此外，早期預(yù)測(cè)移植物功能使PTx 后早期對(duì)移植物功能低下的患者進(jìn)行β 細(xì)胞保護(hù)成為可能。腸促胰島素，如GLP-1 和GIP 可誘導(dǎo)β 細(xì)胞增殖，增強(qiáng)對(duì)凋亡的抵抗力。因此，該研究結(jié)果可能有助于維護(hù)移植物的長期功能。另一個(gè)值得注意的地方是移植物微循環(huán)的變化，所有病例1 個(gè)月的Delta-Tp（P-V）值變化顯著，但微循環(huán)的變化過程因病例而異。影響微循環(huán)隨時(shí)間變化的因素可以在未來的研究中進(jìn)行探討。

在1 型糖尿病中，免疫細(xì)胞浸潤胰島（胰島炎）和β 細(xì)胞下降往往出現(xiàn)在臨床表現(xiàn)前很多年。ST CLAIR 等［27］通過超聲造影監(jiān)測(cè)胰島微血管和胰島血流量的變化來預(yù)測(cè)糖尿病的早期發(fā)病，并監(jiān)測(cè)免疫調(diào)節(jié)療法在治療中的療效。更是由于疾病進(jìn)展過程中胰島血管通透性增加，在小鼠實(shí)驗(yàn)中利用亞微米的納米泡劑在胰島內(nèi)積聚，提供了一種可以診斷疾病進(jìn)展的簡(jiǎn)便方法［28］。

長期存活和良好的功能是胰腺移植的最終目的。長期存活僅僅意味著手術(shù)的成功。如何維持和維護(hù)良好的功能任重道遠(yuǎn)。對(duì)于功能的預(yù)測(cè)超聲造影顯示出了一定的作用，但該研究例數(shù)不多，影響因素眾多，仍需更進(jìn)一步研究。

2.5 超聲造影在胰腺移植排斥的應(yīng)用移植胰腺的排斥反應(yīng)仍然是以活檢病理為金標(biāo)準(zhǔn)，但組織獲取的相關(guān)并發(fā)癥限制了臨床的應(yīng)用。盡管目前有腹腔鏡下或內(nèi)鏡下穿刺活檢技術(shù)［29］。

無創(chuàng)的B 超相關(guān)的指標(biāo)僅包括胰腺腫大和局灶或彌漫性回聲降低。彩色多普勒超聲的動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI）與病理證實(shí)的排斥反應(yīng)之間沒有關(guān)聯(lián)，敏感度和特異度分別為20%和73%。所以動(dòng)脈RI 并不是胰腺移植急性排斥反應(yīng)的良好指標(biāo)，有待探索其他診斷方式。

KERSTING 等［30］在術(shù)后早期（48 ～ 72 h）的常規(guī)監(jiān)測(cè)和3 ～ 6 個(gè)月的隨訪中，分析了14 例胰腺移植的42 次超聲檢查，作者以超聲造影獲得的時(shí)間強(qiáng)度曲線（TIC）為參數(shù)。發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)期間最大強(qiáng)度的上升速度較慢。排斥反應(yīng)消除后，曲線幾乎恢復(fù)到原始程度。

在移植胰腺病理診斷困難的病例，超聲造影是一種無創(chuàng)的輔助工具。同樣具有樣本量偏少的局限性。進(jìn)一步的研究應(yīng)該旨在確定是否有可能使用超聲造影檢測(cè)胰腺移植灌注的早期變化，也許可以找到一個(gè)類似于RI 的指標(biāo)，來預(yù)測(cè)慢性或急性排斥反應(yīng)發(fā)生的可能性。

2.6 超聲造影在胰腺移植并發(fā)癥中的應(yīng)用胰腺移植術(shù)后的并發(fā)癥較多，主要是血管并發(fā)癥、移植物排斥反應(yīng)、移植胰腺周圍積液、感染和出血等等。而出血、積液、感染往往是再次手術(shù)的主要原因。如何鑒別決定了治療方式和預(yù)后。常用的檢查手段包括彩色超聲多普勒、增強(qiáng)CT、增強(qiáng)磁共振成像、數(shù)字減影血管造影（DSA）等。

RENNERT 等［31］發(fā)現(xiàn)，所有患者均可通過超聲造影（CEUS）確認(rèn)其他影像學(xué)檢查的病理特征和疑似診斷結(jié)果（100%）。29 例患者中有25 例（86.2%）有新的臨床相關(guān)發(fā)現(xiàn)。這些結(jié)果表明，超聲造影可以為胰腺和腎移植術(shù)后的急性和亞急性并發(fā)癥提供額外的臨床相關(guān)信息，與單純使用強(qiáng)化MRI、DSA、B 超或多普勒超聲的初步診斷相比，超聲造影優(yōu)勢(shì)明顯。因此，在早期診斷過程中應(yīng)用是有益的。該回顧性研究的局限性在于患者數(shù)量少，且患者群體異質(zhì)性較大。為了確定超聲造影診斷胰腺移植術(shù)后早期并發(fā)癥的可靠性，還需要進(jìn)一步的前瞻性研究。

3 超聲造影在胰腺移植中的應(yīng)用前景

超聲造影目前在胰腺移植中的應(yīng)用和研究都很少，但就目前的研究可以看到超聲造影具有巨大的應(yīng)用前景。尤其是隨著新型造影劑的改進(jìn)和超聲技術(shù)的提高，對(duì)于胰腺的微循環(huán)更加精細(xì)的描述，將給胰腺移植的臨床效果帶來更大的益處，特別在術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)現(xiàn)和處理方面。

我國胰腺移植/胰腎聯(lián)合移植數(shù)量近年快速增加，主要得益于手術(shù)技術(shù)和術(shù)后管理的提高。但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率仍較高。并發(fā)癥的早發(fā)現(xiàn)和詳細(xì)評(píng)估會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生直接的影響。根據(jù)我中心的經(jīng)驗(yàn)，將超聲造影納入術(shù)后早期的必查項(xiàng)目是必要的，可以提前到術(shù)后24 h 之內(nèi)至術(shù)后2 周，以盡早發(fā)現(xiàn)血栓形成、血流動(dòng)力學(xué)改變、移植物排斥反應(yīng)、移植胰腺周圍積液和出血等，減少移植物丟失。

總之，超聲造影是一種可靠、耐受性良好、重復(fù)性好的低風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)，已經(jīng)有效地應(yīng)用于心肌、肝、腎、腦等實(shí)質(zhì)性器官中，反映和觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況，是超聲診斷很有前途的發(fā)展方向。雖然目前在胰腺移植中的應(yīng)用和研究不多，但已經(jīng)體現(xiàn)出了非凡的價(jià)值，尤其是在胰腎聯(lián)合移植術(shù)后，可以減輕對(duì)計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像的依賴。隨著對(duì)疾病機(jī)制的深入探索以及各類藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，超聲造影在胰腺移植中應(yīng)用的前景值得期待。

【Author contributions】SHI Xiaofeng designed the study， summarized the literature， and wrote the article. MO Chunbai reviewed and revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.