劉雨詩 林青梅 何曼 蘇陽 楊音 林華亮 蔡贊怡 郭曉玲

1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州 510000）；2佛山市婦幼保健院（廣東佛山 528000）；3中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（廣州 510000）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是最常見的妊娠期并發(fā)癥之一，給全世界的孕婦帶來了巨大的疾病負(fù)擔(dān)［1］。我國GDM 的發(fā)病率為14.8%［2］。以往的研究發(fā)現(xiàn)GDM 與兒童的神經(jīng)發(fā)育遲緩相關(guān)，如與1 歲兒童較差的心理和記憶表現(xiàn)［3］、學(xué)齡兒童輕度認(rèn)知障礙［4］以及和1.5 歲和7 歲兒童較差的語言功能相關(guān)［5］，但并非所有研究中都發(fā)現(xiàn)了GDM 與兒童神經(jīng)發(fā)育之間的關(guān)聯(lián)［6-7］。懷孕期間的母親的身體狀況，包括肥胖和GDM，都可能通過胎盤影響兒童的長期神經(jīng)發(fā)育，干擾胎兒大腦在子宮內(nèi)發(fā)育黃金時期的發(fā)育進(jìn)程［8］。此外，在胎兒出生后，母乳是其重要的營養(yǎng)來源，不同的喂養(yǎng)方式也可能會影響其子代神經(jīng)發(fā)育［9］。因此，本研究旨在探究GDM、孕期增重和不同喂養(yǎng)方式對子代神經(jīng)發(fā)育遲緩的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017 年1 月至2022 年2 月于佛山市婦幼保健院分娩，且子代在6 個月至5 歲在本院至少進(jìn)行一次神經(jīng)行為發(fā)育的母親和子代共8 023 對。納入隊(duì)列時間為母親分娩時間。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）產(chǎn)婦孕期在佛山市婦幼保健院建檔，定期產(chǎn)檢并于本院分娩 ；產(chǎn)婦所分娩的子代為活產(chǎn)兒且其子代在6個月至5歲時在本院至少進(jìn)行過一次神經(jīng)行為發(fā)育評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）產(chǎn)婦妊娠期未在市系統(tǒng)建檔、在孕24 ～ 28 周沒有進(jìn)行口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（oral glucose tolerance test， OGTT）；（2）產(chǎn)婦妊娠期間使用糖皮質(zhì)激素、非甾體消炎藥、利尿劑和其他可能影響糖脂代謝藥物者；（3）產(chǎn)婦孕前有高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退等內(nèi)科疾??；（4）產(chǎn)婦有嗜煙酒、吸毒等不良嗜好或精神異常者；（5）產(chǎn)婦子代患有腦性癱瘓、唐氏綜合征、腦先天畸形等早期可能影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的疾病；（6）產(chǎn)婦子代患有缺血缺氧性腦病、化膿性腦膜炎、重度腦室內(nèi)出血等可能引起遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的疾病。

本研究經(jīng)中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有參與者都了解本研究，并在調(diào)查前提供書面知情同意書。

1.2 研究方法本研究采用回顧性隊(duì)列研究方法，對納入隊(duì)列的8 023 例產(chǎn)婦的基本信息和其子代的基本信息進(jìn)行描述性分析，在調(diào)整協(xié)變量后對GDM、孕期增重和喂養(yǎng)方式與子代神經(jīng)發(fā)育遲緩進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析。

1.2.1 GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)孕婦在妊娠24 ～ 28 周行75 g OGTT，滿足下列條件之一即可診斷為GDM：（1）空腹血糖≥ 5.1 mmol/L；（2）服糖后1 h 血糖≥10.0 mmol/L；（3）服糖后2 h 血糖≥ 8.5 mmol/L。

1.2.2 體質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)（1）孕前體質(zhì)量分類：通過孕前BMI 進(jìn)行孕前體質(zhì)量分類：體質(zhì)量指數(shù)（BMI） ＜ 18.5 kg/m2為低體質(zhì)量；18.5 kg/m2≤ BMI ＜24.0 kg/m2為正常體質(zhì)量；24.0 kg/m2≤ BMI ＜ 28.0 kg/m2為超體質(zhì)量；BMI ≥ 28 kg/m2為肥胖。（2）孕期總增重（gestational weight gain， GWG）為孕前體質(zhì)量和妊娠前體質(zhì)量之差。根據(jù) 2021 年9 月我國營養(yǎng)學(xué)會發(fā)布的《中國婦女妊娠期體重監(jiān)測與評價》推薦適宜增重范圍分為妊娠期增重不足、增重適宜、增重過度（表1）［10］。

表1 我國不同孕前BMI 孕婦的推薦妊娠期增重目標(biāo)Tab.1 Recommended pregnancy weight gain targets for Chinese women with different pre-pregnancy BMI

1.2.3 喂養(yǎng)方式評價標(biāo)準(zhǔn)母乳喂養(yǎng)定義為在嬰兒出生后的前6 個月內(nèi)除母乳外，不給嬰兒添加任何飲料或母乳代飲品；人工喂養(yǎng)定義為嬰兒從出生后從未接受母乳喂養(yǎng)；混合喂養(yǎng)定義為在嬰兒出生的前6 個月母乳喂養(yǎng)的同時添加配方奶或輔食。

1.2.4 神經(jīng)發(fā)育評估子代神經(jīng)發(fā)育評估通過0 ～ 6 歲的小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表（NESCC）進(jìn)行評估［11］，評估產(chǎn)婦子代6 個月之后的神經(jīng)發(fā)育情況。該量表包括大運(yùn)動、精細(xì)運(yùn)動、語言、適應(yīng)性和個人社交五大能區(qū)，以正常行為模式為標(biāo)準(zhǔn)來鑒定觀察到的行為模式，用年齡表示，然后與實(shí)際年齡相比，計算得到發(fā)育商（development quotient，DQ），即DQ=智齡/實(shí)際年齡× 100，分別計算各能區(qū)的發(fā)育商，并結(jié)合每項(xiàng)發(fā)育商評分得出綜合發(fā)育商。以DQ ＜ 80 為發(fā)育遲緩，DQ ≥ 80 為發(fā)育水平達(dá)標(biāo)。每次檢查均由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員，嚴(yán)格按照量表指導(dǎo)進(jìn)行規(guī)范操作。

1.2.5資料收集收集母親及其子代的基本信息，人口學(xué)資料從佛山市婦幼保健院的健康數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)中查閱收集，嬰兒出生后6 個月后定期隨訪，并采用NESCC 進(jìn)行神經(jīng)行為發(fā)育評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析采用R 4.2.2軟件，符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)比較兩組間的差異。分類變量采用例（%）形式表示，采用χ2檢驗(yàn)比較率的差異。使用二元logistic 回歸分析GDM、孕期增重和喂養(yǎng)方式與子代神經(jīng)行為發(fā)育遲緩的關(guān)聯(lián)。使用多元線性回歸分析GDM、孕期增重和喂養(yǎng)方式與五大能區(qū)發(fā)育商的關(guān)聯(lián)。在模型中調(diào)整的協(xié)變量包括：年齡、性別、低出生體重、喂養(yǎng)模式、孕前BMI、母親年齡、婚姻狀況、就業(yè)狀況和母親教育水平。所有統(tǒng)計分析均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征本研究8 023 例孕婦的年齡為（29.46 ± 4.57）歲，孕前BMI（21.38 ± 3.09）kg/m2。子代在6 個月以后首次進(jìn)行神經(jīng)行為發(fā)育的年齡為（0.80 ± 0.51）歲，其中男性4 450 例（55.5%），有4 351 例（54.2%）子代在6 個月內(nèi)采用純母乳喂養(yǎng)，有735 例（9.2%）出生時為低體重新生兒。GDM 組和非GDM 組的教育程度、婚姻狀況、子代性別和年齡、喂養(yǎng)方式在兩組間分布均衡（P＞ 0.05）。GDM組的年齡和孕前BMI均高于非GDM組［（31.30± 4.70）歲vs. （29.07 ± 4.45）歲；（22.35 ± 3.29） kg/m2vs. （21.16 ± 2.99） kg/m2］，兩組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.001，表2）。在8 023例孕婦的后代里共有390 例神經(jīng)遲緩患兒，其中2017 年納入56 例，2018 年納入126 例，2019 年納入114 例，2020 年納入87 例，2021 年共納入7 例。

表2 研究對象基本特征Tab.2 Characteristics of participants

2.2 關(guān)聯(lián)性分析

2.2.1 GDM、孕期增重和喂養(yǎng)方式對子代早期神經(jīng)發(fā)育遲緩和總發(fā)育商的影響采用多元線性回歸和logistic 回歸，分析GDM，孕期增重和喂養(yǎng)方式與子代神經(jīng)行為發(fā)育和總發(fā)育商的關(guān)聯(lián)。在未校正任何協(xié)變量的logistic 回歸模型中，GDM 與子代神經(jīng)行為發(fā)育遲緩呈正相關(guān)（OR= 1.26，95%CI：1.02 ～ 1.56），混合喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)與子代神經(jīng)行為發(fā)育遲緩呈正相關(guān)（OR= 1.28，95%CI：1.06 ～ 1.54；OR= 1.49，95%CI：1.18 ～ 1.89）。在校正了協(xié)變量后，人工喂養(yǎng)與神經(jīng)行為發(fā)育遲緩呈正相關(guān)（OR= 1.70，95%CI：1.24 ～ 2.33）。在校正了協(xié)變量的多元線性回歸中，GDM、孕期增重不足，人工喂養(yǎng)與總發(fā)育尚呈負(fù)相關(guān)（β= -0.44，95%CI：-0.87 ～ -0.008；β= -0.73，95%CI：-1.25 ～ -0.22；β= -0.80，95%CI：-1.34 ～ -0.26），孕期增重過重與總發(fā)育商呈正相關(guān)（β= 0.63，95%CI：0.22 ～ 1.04）。見表3。

表3 GDM、GWG 和喂養(yǎng)模式與神經(jīng)發(fā)育遲緩的關(guān)聯(lián)Tab.3 The association of GDM， GWG and feed pattern with neurodevelopment delay

2.2.2 母親GDM 與子代早期神經(jīng)心理發(fā)育量表各能區(qū)發(fā)育商的關(guān)聯(lián)發(fā)育遲緩的關(guān)聯(lián)采用多元線性回歸分析GDM 對神經(jīng)行為發(fā)育各能區(qū)發(fā)育商的關(guān)聯(lián)。在校正子代年齡、性別、低出生體重、喂養(yǎng)方式、母親年齡、孕前BMI、婚姻狀況、職業(yè)狀況和文化程度后，發(fā)現(xiàn)GDM 與子代的大運(yùn)動能區(qū)（β= 0.91，95%CI：-1.77 ～ -0.05）和社交能力能區(qū)（β= -0.80，95%CI：-1.47 ～ -0.12）的發(fā)育商呈負(fù)相關(guān)。見表4。

表4 孕婦血糖狀況與小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表各能區(qū)發(fā)育遲緩關(guān)聯(lián)的β 值和95%置信區(qū)間Tab.4 β value and 95% confidence intervals for the association between maternal glucose status and developmental delay in NESCC domains

2.2.3 孕期增重與子代神經(jīng)心理發(fā)育量表各能區(qū)發(fā)育商的關(guān)聯(lián)在校正協(xié)變量后，孕期增重不足與大運(yùn)動能區(qū)（β= -2.03，95%CI：-3.04 ～ -1.03）、精細(xì)運(yùn)動能區(qū)（β= -1.08，95%CI：-1.96 ～ -0.19）、適應(yīng)能力能區(qū)（β= -1.57，95%CI：-2.47 ～ -0.67）、語言能區(qū)（β= -1.67，95%CI：-2.52 ～ -0.82）和社交能力能區(qū)（β：-0.81，95%CI：-1.58 ～ -0.04）的發(fā)育商均呈負(fù)相關(guān)；孕期增重過重與大運(yùn)動能區(qū)［β= 1.46，95%CI：-0.66 ～ 2.26）的發(fā)育商呈正相關(guān)。見表5。

表5 孕期總增重與小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表各能區(qū)發(fā)育遲緩關(guān)聯(lián)的β 值和95%置信區(qū)間Tab.5 β value and 95% confidence intervals for the association between gestational weight gain （GWG） categories and developmental delay in NESCC domains

2.2.4 不同喂養(yǎng)方式與子代神經(jīng)心理發(fā)育量表各能區(qū)發(fā)育商的關(guān)聯(lián)在校正協(xié)變量后，人工喂養(yǎng)與大運(yùn)動能區(qū)（β= -1.18，95%CI：-2.13 ～ -0.24）、精細(xì)運(yùn)動能區(qū)（β= -2.04，95%CI：-2.85 ～ -1.23）、適應(yīng)能力能區(qū)（β= -1.88，95%CI：-2.70 ～ -1.07）、語言能區(qū)（β= -1.58，95%CI：-2.39 ～ -0.76）和社交能力能區(qū)（β= -1.81，95%CI：-2.54 ～ -1.07）的發(fā)育商均呈負(fù)相關(guān)。見表6。

表6 不同喂養(yǎng)方式與小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表各能區(qū)發(fā)育遲緩關(guān)聯(lián)的β 值和95%置信區(qū)間Tab.6 β value and 95% confidence intervals for the association between feed patterns and developmental delay in NESCC domains

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦妊娠期增重不足以及采用人工喂養(yǎng)的方式是子代神經(jīng)發(fā)育遲緩的危險因素，母親GDM 是其子代大運(yùn)動和社交能力發(fā)育遲緩的危險因素。根據(jù)一項(xiàng)系統(tǒng)評價［12］報道，雖然GDM 母親所生兒童的整體智力功能可能在正常范圍內(nèi)，但與非GDM 母親所生兒童相比，他們出現(xiàn)精細(xì)和粗大運(yùn)動不協(xié)調(diào)、注意力持續(xù)時間短和活動水平低等相關(guān)問題的風(fēng)險可能增加。盡管孕期暴露于GDM，子代發(fā)病的機(jī)制途徑尚不完全清楚，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳機(jī)制參與GDM 與后代健康的關(guān)聯(lián)［13］。妊娠和兒童表觀遺傳學(xué)聯(lián)盟發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析［14］（包括來自7 個妊娠隊(duì)列的3 677 對母子）顯示，GDM 與OR2L13 啟動子的后代臍帶血低甲基化有關(guān)，OR2L13 啟動子是一種與孤獨(dú)癥譜系障礙相關(guān)的基因。

MOTOKI 等［15］表明母體孕期體重增加不足會使12 個月大的后代神經(jīng)發(fā)育遲緩的風(fēng)險增加，中國的一項(xiàng)隊(duì)列研究［16］也顯示的異常的孕前BMI 和GWG 會損害2 歲嬰兒的智力發(fā)育，這與本研究結(jié)論一致。目前關(guān)于GWG 與子代神經(jīng)發(fā)育遲緩的作用機(jī)制尚不完全清楚。原因之一可能是營養(yǎng)不良可能會限制胎兒的大腦發(fā)育。母體的膳食質(zhì)量至關(guān)重要，因?yàn)樵谔喊l(fā)育的敏感或關(guān)鍵時期需要特定的營養(yǎng)素［17-18］。葉酸被認(rèn)為是神經(jīng)管發(fā)育所必需的營養(yǎng)素。鐵是妊娠期最常見的營養(yǎng)素缺乏癥，是髓鞘形成以及額葉皮層和基底神經(jīng)節(jié)發(fā)育所必需的。因此，對體重不足的育齡婦女提供最佳飲食和體重增加指導(dǎo)非常重要，及時干預(yù)可以減少子代神經(jīng)發(fā)育遲緩的風(fēng)險［19-20］。

人工喂養(yǎng)和母乳喂養(yǎng)存在很大差距：從成分上講，母乳提供了許多營養(yǎng)成分，支持機(jī)體健康生長、免疫系統(tǒng)發(fā)育和大腦成熟［21-23］。母乳中包含多種營養(yǎng)素、短鏈和長鏈多不飽和脂肪酸、磷脂、神經(jīng)營養(yǎng)因子、生物因子和對髓鞘形成很重要的激素。雖然其中許多營養(yǎng)素也能夠由嬰兒配方奶粉提供，但它們的濃度通常與母乳有很大差異，并且不能模擬母乳在單個過程中（從前乳到后乳）或從初乳到成熟乳的營養(yǎng)成分變化［24-25］。因此，鑒于這些營養(yǎng)成分對大腦發(fā)育的重要性，母乳和嬰兒配方奶粉之間或配方奶粉之間的營養(yǎng)差異可能會影響腦髓鞘形成的軌跡，進(jìn)而影響神經(jīng)發(fā)育。

本研究也存在一定的局限性。首先，子代神經(jīng)行為的評估是在6 個月以后開展的，對于評估時間較早的子代，由于其配合度低等問題可能使評估結(jié)果存在一定的不穩(wěn)定性。其次，雖然在模型中已經(jīng)調(diào)整了一系列的協(xié)變量，但仍然有一些重要的協(xié)變量由于存在信息缺失未能調(diào)整。例如，母親孕期的其他并發(fā)癥等。此外，本研究是在一家孕產(chǎn)機(jī)構(gòu)開展的研究，單中心的研究設(shè)計使得結(jié)果的推廣存在一定的局限性，未來需要在多中心以及更大樣本的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證我們的研究結(jié)果。

我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期增重不足、采用人工喂養(yǎng)以及妊娠期糖尿病與子代神經(jīng)發(fā)育遲緩存在關(guān)聯(lián)，其中妊娠期糖尿病主要是子代大運(yùn)動和社交能力發(fā)育遲緩的危險因素。研究結(jié)果為子代神經(jīng)發(fā)育遲緩的預(yù)防提供一定的指導(dǎo)。

【Author contributions】LIU Yushi performed formal analysis， writingoriginal draft and data curation. LIN Qingmei performed conceptualization， and resources. HE Man performed methodology and writing-review& editing. SU Yang performed writing-original Draft and Validation.YANG Yin performed Writing-Review & Editing and Funding Acquisition. LIN Hualiang performed Writing-Review & Editing and Funding Acquisition. CAI Zanyi performed Validation. GUO Xiaoling performed Supervision， Project Administration， Writing-Review & Editing. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.