羅 慧 盧會(huì)麗 陸建紅 葉莉莉

膿毒癥是感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征，是由機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)所致，最終出現(xiàn)多器官功能障礙、休克甚至死亡，死亡率極高[1-2]。作為膿毒性休克的一個(gè)常見并發(fā)癥，急性腎損傷（AKI）的發(fā)生與危重患者的高死亡率相關(guān)[3-4]。因此，尋找早期的預(yù)測因子以識(shí)別膿毒癥高風(fēng)險(xiǎn)患者尤為重要。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一種參與細(xì)胞能量代謝的常見酶，催化丙酮酸與L-乳酸之間的還原與氧化反應(yīng)。研究[5]表明，在膿毒性休克合并急性腎損傷時(shí)腎臟會(huì)發(fā)生代謝重構(gòu)，最終導(dǎo)致丙酮酸大量轉(zhuǎn)化為乳酸，而LDH 參與了這個(gè)過程。LDH/血清白蛋白比值（lactate dehy-drogenase to albumin ratio，LAR）作為新型血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，與嚴(yán)重感染和多種腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[6-8]。本研究通過回顧性收集美國重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫（Medical Information Mart for Intensive Care，MIMIC-Ⅳ，v2.0）中膿毒性休克合并AKI 患者的資料，探討LAR 對(duì)該類患者的預(yù)測作用，從而實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別及干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究使用PostgreSQL 軟件提取數(shù)據(jù)，回顧性收集2008 年到2019 年MIMIC-Ⅳ，v2.0中所有符合要求的膿毒性休克合并AKI 的成年患者1289 例。本研究通過了貝斯以色列迪康醫(yī)療中心和麻省理工學(xué)院附屬機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究的一位作者已取得訪問MIMIC-IV 數(shù)據(jù)庫的權(quán)限（ID：42303155）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出院診斷為膿毒性休克的患者（年齡≥18 周歲）；（2）合并AKI 的患者；（3）首次在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ICU 住院時(shí)間＜24 h；（2）慢性腎臟病（CKD）5 期患者；（3）LAR 等關(guān)鍵變量缺失。

1.3 資料收集 收集納入患者的臨床資料，包括年齡、性別、急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）評(píng)分、尿量、乳酸脫氫酶、白蛋白、LAR、乳酸、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、凝血酶原時(shí)間、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、肌酐、血糖、血氯、血鉀、血鈣、治療/檢查及合并癥、ICU 住院時(shí)間。其中治療/檢查包括腎上腺素、呋塞米、經(jīng)胸腔心超檢查、機(jī)械通氣及連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）；合并癥包括高血壓、糖尿病、慢性肺病、充血性心衰、惡性腫瘤、心源性休克、急性胰腺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。如患者多次進(jìn)入ICU，只記錄并分析第1 次的數(shù)據(jù)。

1.4 分組依據(jù)及研究結(jié)局指標(biāo) 依據(jù)患者30 d 預(yù)后，將所有患者分為存活組689 例和死亡組600 例。同時(shí)根據(jù)限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）分析危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為1 時(shí)的LAR值（13.53），將患者分為低LAR 組（＜13.53）713 例和高LAR 組（≥13.53）576 例。研究結(jié)局指標(biāo)是納入患者30 d 全因死亡率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Stata14.0 軟件及R 語言對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)比較兩組間的差異；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（QL，QU）]表示，以Mann-Whitney U 檢驗(yàn)比較兩組間的差異；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 曲線及l(fā)ogrank 檢驗(yàn)比較高LAR 組和低LAR 組之間的累積生存率。通過RCS 分析比較兩組30 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析LAR 與患者30 d 預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果以HR 和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究將存活組及死亡組兩組基本資料比較中P＜0.10 的變量納入多因素Cox 回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組膿毒性休克合并AKI 患者基本資料比較

本研究最終納入1289 例患者，年齡（65.44±14.36）歲，APACHEⅡ評(píng)分（27.78±7.74）分。存活組與死亡組在性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血糖、血氯、血鈣、是否行心超檢查、是否伴有高血壓、糖尿病、慢性肺病、充血性心衰、胰腺炎并發(fā)癥方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與存活組比較，死亡組年齡、APACHEⅡ評(píng)分、乳酸脫氫酶、LAR、乳酸、凝血酶原時(shí)間、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、肌酐、血鉀、治療比例（去甲腎上腺素、機(jī)械通氣、CRRT）、合并癥比例（惡性腫瘤、心源性休克）、少尿比例更高（P＜0.01），見表1。

表1 膿毒性休克合并急性腎損傷患者存活組及死亡組基本資料比較

2.2 LAR 與膿毒性休克合并AKI 患者30 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)分析 RCS 分析顯示，LAR 與膿毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡風(fēng)險(xiǎn)整體呈非線性趨勢關(guān)系（χ2=62.530，P＜0.01），即隨著LAR 的升高，患者30 d全因死亡風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。當(dāng)LAR=13.53 時(shí)，該類患者30 d 死亡的HR 為1，見圖1。

圖1 LAR 與膿毒性休克合并急性腎損傷患者30 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)分析的RCS 曲線

2.3 Kaplan-Meier 生存分析 Kaplan-Meier 生存曲線提示，與低LAR 組比較，高LAR 組30 d 累計(jì)生存率更低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank 檢驗(yàn)，χ2=58.880，P＜0.01），見圖2。

圖2 膿毒性休克合并急性腎損傷高LAR 組與低LAR 組患者30 d 累積生存率KM 生存曲線比較

2.4 Cox 回歸分析模型 單因素Cox 回歸分析顯示，高LAR 組30 d 全因死亡率的HR（95%CI）為1.845（1.570～2.169），提示LAR≥13.53 是膿毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡率增加的危險(xiǎn)因素。將死亡組和存活組基礎(chǔ)資料比較分析中P＜0.10 的混雜因素進(jìn)行校正，分析得出高LAR（≥13.53）是膿毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.595，95%CI=1.340～1.897，P＜0.01），見表2。

表2 膿毒性休克合并急性腎損傷患者30 d 全因死亡率Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型

3 討 論

膿毒癥是由感染引起的臨床綜合征，表現(xiàn)為全身性炎癥、多器官功能障礙等，治療不及時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)膿毒性休克，甚至危及生命[1]，當(dāng)出現(xiàn)休克時(shí)，患者死亡率高達(dá)40%～50%[9]。AKI 是膿毒性休克的常見并發(fā)癥，約占所有膿毒性休克患者的80%[10]。因此，準(zhǔn)確預(yù)測膿毒性休克合并AKI 患者的預(yù)后有助于早期積極干預(yù)。

近年來，不少學(xué)者致力于研究膿毒性休克合并AKI 患者的早期預(yù)測因子。有研究[11]報(bào)道，血清胱抑素C 升高和白蛋白降低是兒童AKI 合并膿毒癥患者預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。丁毅等[12]對(duì)老年膿毒性休克合并AKI 患者的危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，平均動(dòng)脈壓、基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過率、多器官功能衰竭評(píng)分均是住院期間病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有研究[13]表明，血清胱抑素C 和與血清肌酐結(jié)合可以準(zhǔn)確和敏感地預(yù)測入院時(shí)的膿毒癥AKI 患者，實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別。由于涉及眾多指標(biāo)，且大多研究為單中心或小樣本量研究，因此仍未得到確定可靠的預(yù)測指標(biāo)?，F(xiàn)階段迫切需要具有良好預(yù)測能力且方便快捷的生物標(biāo)志物幫助臨床醫(yī)師識(shí)別高?；颊卟⒆龀鲋委煕Q策。

LDH 是一種參與無氧糖酵解的關(guān)鍵代謝酶，存在于機(jī)體所有組織細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，腎臟含量較高，LDH 與多種腫瘤疾病相關(guān)。Gu 和Yang[14]研究發(fā)現(xiàn)較高的血清LDH 水平（≥225 U/L）與膽囊癌患者的預(yù)后不良有關(guān)。同時(shí)，LDH 升高是胃癌、肝癌等腫瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-16]。但是LDH 作為單個(gè)指標(biāo)的臨床指導(dǎo)價(jià)值有限，需要聯(lián)合其他指標(biāo)才能更精準(zhǔn)地進(jìn)行病情評(píng)估。近年來，不少學(xué)者將LAR作為研究的突破口，探討其在不同疾病中的作用。有報(bào)道[6，8]稱，術(shù)前高LAR 是乳腺癌及結(jié)腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Komac 等[17]發(fā)現(xiàn)，LAR 可以作為一種有價(jià)值的炎癥標(biāo)志物來確定成人斯蒂爾病患者是否伴有器官受累，具有一定的早期識(shí)別作用。一項(xiàng)薈萃分析[18]顯示，LAR 預(yù)測死亡率敏感性、特異性分別為71%和68%，受試者特征曲線下面積為0.74，具有較高的診斷價(jià)值，可預(yù)測膿毒癥或膿毒性休克患者的死亡率，并可能有助于識(shí)別高?；颊摺Ｍ瑫r(shí)，LAR 也是下呼吸道感染或需要重癥監(jiān)護(hù)的嚴(yán)重感染患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7，19]。本研究通過研究LAR 對(duì)MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫中所有符合要求的膿毒性休克合并AKI 成年患者的影響，最終得出，死亡組LAR 更高（P＜0.01）；RCS 分析顯示，LAR 與膿毒性休克合并AKI患者30 d 全因死亡風(fēng)險(xiǎn)整體呈非線性趨勢關(guān)系（χ2=62.530，P＜0.01），即隨著LAR 的升高，患者30 d 全因死亡風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。Kaplan-Meier 生存曲線提示，與低LAR 組比較，高LAR 組30 d 累計(jì)生存率更低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank 檢驗(yàn)，χ2=58.880，P＜0.01）；多因素Cox 回歸分析得出高LAR（≥13.53）是膿毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.595，95%CI=1.340～1.897，P＜0.01）。該結(jié)論提示對(duì)于LAR≥13.53 的膿毒性休克伴AKI 患者，臨床醫(yī)師需提高警惕，盡早識(shí)別高?；颊撸?duì)其預(yù)后做出預(yù)判。

本研究具有一定的優(yōu)勢：首先，本研究首次提出了LAR 與膿毒性休克合并AKI 患者預(yù)后的相關(guān)性；其次，本研究樣本量較大，且數(shù)據(jù)來自真實(shí)世界，結(jié)果相對(duì)可靠，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。本研究的局限性：本研究為回顧性研究，存在不可避免的偏差，盡管我們調(diào)整了一些變量以確保結(jié)果盡可能準(zhǔn)確；其次，我們只研究患者入住ICU 后的第一個(gè)LAR值，沒有跟蹤LAR 的動(dòng)態(tài)。因此，本研究結(jié)論需要更大樣本量、多中心前瞻性研究來進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，入住ICU 時(shí)高LAR（≥13.53）是膿毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但結(jié)論仍需更大樣本量前瞻性研究來證實(shí)。