朱碧蓮 鄭 勇 董 科

骨骼是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，隨著惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高，骨轉(zhuǎn)移瘤在惡性腫瘤中的檢出率越來越高。目前，臨床廣泛用于骨轉(zhuǎn)移瘤診斷和監(jiān)測隨訪的檢查方法主要有X 線片、多層螺旋CT（multi-slice spiral computed tomography，MSCT）、MRI 等，檢查范圍局限、敏感性較低，只有當(dāng)骨轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)明顯的形態(tài)學(xué)改變時(shí)才能顯示病灶，無法反映骨轉(zhuǎn)移瘤的早期代謝改變[1]。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT）骨顯像是一種篩查骨病變的重要方法，但是對(duì)良性骨病變與腫瘤骨轉(zhuǎn)移的區(qū)分仍較為困難，尤其是對(duì)有惡性腫瘤病史的患者[2]。SPECT/CT 同機(jī)融合顯像將組織代謝與結(jié)構(gòu)相結(jié)合，為提高全身骨顯像診斷的準(zhǔn)確性提供了重要依據(jù)[3]。此外，血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和鈣離子（calciumion，Ca2+）是反映成骨和溶骨活動(dòng)的重要標(biāo)志物[4]。文獻(xiàn)[5]認(rèn)為，血清ALP 和Ca2+有助于判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移，特異度可能高于SPECT。本研究探討99mTc-亞甲基二膦酸鹽（methylene dipho-sphonate，MDP）SPECT/CT 骨顯像聯(lián)合血清ALP 和Ca2+診斷單發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2021 年1 月至2022 年12 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院（金華市中心醫(yī)院）確診惡性腫瘤伴單發(fā)骨質(zhì)病變患者106 例，其中男62 例，女44 例，年齡48～79（65.6±12.3）歲；原發(fā)惡性腫瘤類型：肺癌59 例，乳腺癌22 例，前列腺癌25 例。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院（金華市中心醫(yī)院）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過[批準(zhǔn)文號(hào)：（研）2021-倫理審查-285]。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＞18 歲；（2）有明確的原發(fā)惡性腫瘤病灶；（3）繼發(fā)單灶骨質(zhì)病變，常規(guī)影像學(xué)（X 線、CT 或者M(jìn)RI）無法準(zhǔn)確判斷良惡性質(zhì)；（4）順利完成99mTc-MDP SPECT/CT 全身和局部骨顯像，并根據(jù)骨顯像結(jié)果判斷單發(fā)骨質(zhì)病變的良惡性質(zhì)，圖像清晰可保存；（5）有最終骨質(zhì)病變的良惡性質(zhì)診斷結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往骨腫瘤手術(shù)、放化療史；（2）原發(fā)骨腫瘤病變、多發(fā)骨腫瘤；（3）對(duì)骨顯像對(duì)比劑過敏。

1.3 研究方法 入院后1 周內(nèi)完成99mTc-MDP SPECT/CT 全身和局部骨顯像，24 h 內(nèi)檢測血清ALP和Ca2+水平（采用貝克曼AU5831 生化分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測）。常規(guī)隨訪6 個(gè)月，根據(jù)單發(fā)骨質(zhì)病變病理或者綜合影像（CT 和MRI）表現(xiàn)確診骨質(zhì)病變的良惡性。

SPECT/CT 骨顯像：采用荷蘭PHILIPS 公司Brightview XCT SPECT/CT（140 層平板CT）。掃描范圍包括病灶全部，圖像用Autospect 程序處理，獲得斷層圖像；采用Fusion viewer 軟件進(jìn)行SPECT/CT圖像融合。顯影劑為99mTc-MDP，放射化學(xué)純度＞95%，購自原子高科股份有限公司。靜脈注射99mTc-MDP（740 MBq）后3～6 h，排空尿液，采用低能高分辨率準(zhǔn)直器，按照常規(guī)方法先行全身平面骨顯像，然后以病灶部位為中心，分別采集CT 和SPECT 圖像。CT采集條件：120 kV，20 mA，圖像重建層厚 1 mm。SPECT 采集條件：雙探頭平行采集，分別旋轉(zhuǎn)180°，15 s/幀，矩陣64×64。骨轉(zhuǎn)移瘤陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：SPECT 表現(xiàn)為單發(fā)異常放射性濃聚或缺損，CT 表現(xiàn)為融骨或成骨性破壞，可伴軟組織影，或病灶短期內(nèi)進(jìn)展、活檢及手術(shù)病理證實(shí)；否則判斷為陰性。由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)專家分別在不知情的情況下進(jìn)行判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)。以病理或者綜合診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，判斷骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。受試者工作曲線（receiver operating curve，ROC）計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感度和特異度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組惡性腫瘤患者一般資料比較 根據(jù)骨質(zhì)病變的病理或者綜合影像表現(xiàn)最終確診骨轉(zhuǎn)移瘤陽性44 例（骨轉(zhuǎn)移瘤組）和陰性62 例（陰性組），兩組患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型和骨腫瘤分布比較，具有可比性（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組惡性腫瘤患者一般資料比較

2.2 骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的價(jià)值 骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移瘤陽性53 例和陰性53 例（典型病例見圖1～2），骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的準(zhǔn)確率為78.3%（83/106），靈敏度為84.1%（37/44），特異度為74.2%（46/62），陽性預(yù)測值為69.8%（37/53），陰性預(yù)測值為86.8%（46/53）。見表2。

表2 惡性腫瘤患者骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的價(jià)值（例）

圖1 典型病例1（SPECT/CT 顯示良性骨質(zhì)病變）

圖2 典型病例2（SPECT/CT 顯示骨轉(zhuǎn)移瘤陽性的兩次對(duì)比圖像）

2.3 兩組惡性腫瘤患者血清ALP 和Ca2+水平比較骨轉(zhuǎn)移瘤組血清ALP 和Ca2+水平顯著高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組惡性腫瘤患者血清ALP 和Ca2+水平比較（±s）

表3 兩組惡性腫瘤患者血清ALP 和Ca2+水平比較（±s）

注：ALP 為堿性磷酸酶；Ca2+為鈣離子

組別骨轉(zhuǎn)移瘤組陰性組t 值P 值例數(shù)44 62 ALP（U/L）178.6±25.8 134.5±20.6 8.625＜0.001 Ca2+（mmol/L）2.48±0.29 2.36±0.25 5.032＜0.001

2.4 骨顯像+ALP+Ca2+聯(lián)合診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的ROC ROC 顯示，骨顯像+ALP+Ca2+聯(lián)合診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的AUC 為0.876（95%CI=0.823～0.924，P＜0.01），敏感度為88.6%，特異度為90.5%。見圖3。

圖3 骨顯像+ALP+Ca2+聯(lián)合診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的ROC 曲線

3 討 論

SPECT 對(duì)于惡性腫瘤出現(xiàn)全身骨轉(zhuǎn)移診斷并不難，但是對(duì)于一些單發(fā)骨質(zhì)病變的早期診斷也經(jīng)常出現(xiàn)困難，需要聯(lián)合骨代謝標(biāo)志物才能早期做出良惡性質(zhì)判斷[7]，制定更恰當(dāng)?shù)母深A(yù)方案。SPECT/CT 根據(jù)顯影劑99mTc-MDP 與骨組織離子交換和吸附結(jié)合的原理，有別于解剖影像，是目前唯一一種基于自身功能的組織代謝學(xué)顯像；其成像取決于骨組織的血流、細(xì)胞功能和數(shù)量以及代謝活躍程度等因素[8]；通常可以比X 線片提前3～6 個(gè)月甚至更早時(shí)間發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性骨腫瘤[9]。骨轉(zhuǎn)移對(duì)腫瘤分期及治療方案的選擇非常重要，早期診斷可以縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)用，改善生存預(yù)后[10]?！斗伟┕寝D(zhuǎn)移診療專家共識(shí)》已將SPECT 列入篩查骨轉(zhuǎn)移的首選方法[11]。

本研究顯示，原發(fā)惡性腫瘤單發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤陽性的發(fā)生率為41.5%（44/106）。CT 雖然對(duì)于骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感度較高，能夠評(píng)價(jià)骨質(zhì)破壞的程度，但是對(duì)于骨皮質(zhì)早期轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性較差[12]。本研究顯示，單純依賴骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的準(zhǔn)確率為78.3%，靈敏度為84.1%，特異度為74.2%，陽性預(yù)測值為69.8%、陰性預(yù)測值為86.8%。蘇應(yīng)瑞等[13]研究顯示，99mTc-MDP SPECT/CT 斷層融合顯像鑒別脊柱良、惡性病變的準(zhǔn)確率、靈敏度及特異度可能高于全身平面骨顯像。也有研究[14]將SPECT、ALP、Ca2+隨機(jī)組合，發(fā)現(xiàn)三者組合時(shí)診斷效能最優(yōu)，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別是為94.74%、71.43%、90.78%、94.14%和73.53%，提示組合模型的診斷效能高于單一技術(shù)。本研究也發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移瘤組血清ALP 和Ca2+水平顯著高于陰性組（P＜0.01）。鮑彩麗等[15]研究表明，99mTc-MDP SPECT/CT 融合顯像聯(lián)合ALP 診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的性能較好。本研究顯示，骨顯像+ALP+Ca2+聯(lián)合診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的AUC 為0.876，敏感度為88.6%、特異度為90.5%。同樣提示骨顯像聯(lián)合骨代謝標(biāo)志物能夠進(jìn)一步提高單發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷價(jià)值。由于SPECT 的假陽性和骨質(zhì)破壞的延后性，暫無骨質(zhì)破壞而SPECT 陽性的早期病灶，存在一定的鑒別困難[16]。

SPECT 還可以定量檢測腫瘤的骨代謝相關(guān)參數(shù)，賈明勝等[17]研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standardized uptake value，SUV）max 與SUVmean 對(duì)判斷脊柱骨轉(zhuǎn)移瘤有一定的應(yīng)用價(jià)值。倪明等[18]比較了18F-NaF PET/CT 與99mTc-MDP 骨顯像診斷乳腺癌伴骨轉(zhuǎn)移瘤的價(jià)值，顯示99mTc-MDP 骨顯像的總體性能可能不如18F-NaF PET/CT，但是99mTc-MDP 骨顯像的應(yīng)用技術(shù)更成熟，費(fèi)用更低。Zhou 等[19]研究顯示，SPECT/CT 骨顯像結(jié)合血清ALP 和骨ALP 有助于惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的早期診斷。ALP 屬于磷酸單酯水解酶，是一種特異性磷酸酶，主要存在于身體組織和體液中；骨ALP 是由ALP 不同修飾和加工形成的，主要由成骨細(xì)胞釋放。Vaz 等[20]提示骨靶向示蹤劑包括99mTc-MDP 和18F-NaF 對(duì)檢測成骨細(xì)胞活性非常敏感，但同時(shí)需要考慮以下幾個(gè)方面以提高結(jié)果的特異性，如示蹤劑的特征和作用機(jī)制、患者的臨床病史、常見的轉(zhuǎn)移模式、治療后的變化、技術(shù)的局限性等。

綜上所述，99mTc-MDP SPECT/CT 骨顯像能夠提供單發(fā)骨質(zhì)病變的結(jié)構(gòu)變化和功能代謝特征，有較好的靈敏度，但特異度和準(zhǔn)確率有限，聯(lián)合血清ALP和Ca2+能夠進(jìn)一步提高診斷性能。