易知非,羅雪峰,何佳奇,吾路汗·馬汗,段赟,謝增如

髖部骨折為老年人最常見的骨折類型之一,目前隨著我國人口老齡化的加劇,越來越多的老年患者正遭受這一疾病的困擾,發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[1-2]。對于老年髖部骨折患者, 早期手術治療已經(jīng)得到了廣泛認可,但老年患者心臟儲備功能較差,髖部骨折后因出血所致的不同程度貧血會導致心臟供氧受限,導致心臟收縮加強以及耗氧量增加;此外,老年髖部骨折患者常合并多種慢性疾病,可明顯增加其術后心功能不全、心肌梗死、惡性心律失常、心源性猝死等主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生風險[3-4]。相關文獻報道[5-6],相較于其他類型骨折患者,老年髖部骨折患者術后MACE的發(fā)生率升高1.5倍。因此,建立一種準確、有效的術前評估方法對于降低老年髖部骨折患者術后MACE發(fā)生率具有十分重要的意義。相關文獻報道[7],腦鈉肽(BNP)作為感應心室壓力或心室壁缺血的激素,可用于獨立預測非心臟手術術后MACE的發(fā)生。有研究結果顯示[8],白介素-6(IL-6)作為機體重要的炎性因子,在調(diào)控機體炎性免疫反應過程中發(fā)揮重要的作用,其表達水平反映了患者心功能狀況和與冠狀動脈斑塊破裂相關的急性炎性反應。本研究擬探討基于BNP和IL-6的列線圖模型在個體化預測老年髖部骨折患者術后MACE發(fā)生風險的價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2016年1月—2022年12月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科診治老年髖部骨折患者234例作為建模集,同期納入新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院收治的老年髖部骨折患者253例作為驗證集。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①年齡≥65歲;②均由單側低暴力損傷所致,經(jīng)臨床和影像學確診為閉合性髖部骨折;③均接受內(nèi)固定手術或髖關節(jié)置換術。(2)排除標準:①臨床資料不完整;②合并其他部位骨折;③病理性骨折;④合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全;⑤合并惡性腫瘤。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 心功能指標檢測:于術前清晨抽取患者空腹肘靜脈血 5 ml,離心留取上清液并置于低溫冰箱保存待測;采用電化學發(fā)光法測定血清心肌肌鈣蛋白T(cTnT),放射免疫法測定血清BNP;術前EPIQ 5心臟多普勒超聲儀(南京恒騰電子科技有限公司)檢測左心室射血分數(shù)(LVEF)等。

1.3.2 炎性因子等相關指標檢測:上述血清以SUNMATIK-9050全自動生化儀(成都一科儀器設備有限公司)測定血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、尿素(BUN)、白細胞計數(shù)(WBC)、淋巴細胞計數(shù)(LYC);酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α,試劑盒為上海一研生物科技有限公司),白介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8(武漢天正源生物科技有限公司試劑盒),中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)以及胱抑素C(CysC)(天津越騰生物技術有限公司試劑盒),并計算中性粒細胞和淋巴細胞比值(NLR);免疫比濁法測定血清高敏C反應蛋白(hs-CRP,杭州臻優(yōu)品生物科技有限公司試劑盒)。

1.3.3 MACE發(fā)生情況:所有患者隨訪至術后30 d,記錄患者術后30 d內(nèi)MACE發(fā)生情況。MACE定義:急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、慢性心功能不全急性加重、心力衰竭、惡性心律失常、心源性猝死。

2 結 果

2.1 建模集和驗證集患者一般資料比較 建模集共納入老年髖部骨折患者234例,男156例(66.7%),女78例(33.3%),年齡65～78 (70.2±6.5)歲,平均BMI(22.5±2.2)kg/m2,術后30 d內(nèi)發(fā)生MACE 37例(15.8%)。驗證集共納入老年髖部骨折患者253例,男159例(62.8%),女94例(37.2%),年齡65～79 (70.9±6.7)歲,平均BMI(22.8±2.3)kg/m2,術后30 d內(nèi)發(fā)生MACE 41例(16.2%)。建模集和驗證集患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 建模集MACE組和N-MACE組患者臨床資料比較 以建模集老年髖部骨折患者術后30 d內(nèi)是否發(fā)生MACE分為MACE組37例(15.8%)和N-MACE組197例(84.2%)。建模集MACE組患者≥70歲所占比例、冠心病所占比例高于N-MACE組,2組性別、BMI、高血壓、糖尿病、腦梗死、骨折類型等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 建模集N-MACE組與MACE組患者臨床資料比較

2.3 建模集MACE組和N-MACE組患者心功能及血清學指標比較 建模集MACE組患者LVEF、Hb降低,而 BNP、TNF-α、IL-6水平高于N-MACE組 (P<0.05),其他項目2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

表2 N-MACE組與MACE患者心功能及血清學指標比較

2.4 建模集N-MACE組與MACE組患者手術相關指標比較 MACE組患者的ASA分級3～4級比例高于N-MACE組(P<0.01),其他項目2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 N-MACE組與MACE患者患者手術相關指標比較

2.5 影響老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的多因素Logistic回歸分析 以建模集老年髖部骨折患者術后30 d內(nèi)是否發(fā)生MACE(是=1,否=0)作為因變量,上述結果中有統(tǒng)計學意義的指標:年齡(<70歲=0,≥70歲=1)、冠心病(是=1,否=0)、BNP(實際值)、TNF-α(實際值)、IL-6(實際值)、ASA分級(1～2級=0,3～4級=1)、左心室射血分數(shù)(實際值)以及血紅蛋白(實際值)作為自變量,多因素Logistic回歸分析調(diào)整和校正混雜因素后,ASA分級高、年齡大、BNP高以及IL-6高為老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的獨立預測因素(P<0.05),其中BNP每增加1 ng/L,老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的風險增加1.467倍[OR(95%CI)=2.467( 1.214～3.598),P<0.001],IL-6每增加1 ng/L,老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的風險增加1.389倍[OR(95%CI)=2.389(1.208～3.672),P=0.010],見表4。

表4 影響老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的多因素Logistic回歸分析

2.6 列線圖模型的構建 基于表4中4個獨立預測因素:ASA分級、年齡、BNP及IL-6,構建列線圖模型:P=1/(1+e-x)。P 代表老年髖部骨折患者術后MACE發(fā)生風險的預測值,數(shù)值越接近1,術后發(fā)生MACE的概率越大,e為自然常數(shù),X可通過下列公式計算得出:X=0.824×ASA分級(3～4級=1,1～2級=0)+0.665×年齡(<70歲=0,≥70歲=1)+0.715×BNP(ng/L)+0.689×IL-6(ng/L)-2.498,見圖1。

圖1 老年髖部骨折患者術后MACE發(fā)生風險的列線圖模型

2.7 列線圖模型的內(nèi)外部驗證 校準曲線顯示,建模集和驗證集老年髖部骨折患者術后MACE發(fā)生風險的預測值與實際觀測值符合度良好(P>0.05),ROC曲線分析結果顯示,建模集和驗證集ASA分級、年齡、BNP及IL-6 預測老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE均具有良好的預測效能,并且4者聯(lián)合預測的價值最高,建模集聯(lián)合預測的曲線下面積(AUC)為0.923(95%CI0.882～0.967),驗證集聯(lián)合預測的AUC為0.903(95%CI0.876～0.958),見圖2～5。

圖2 建模集列線圖模型的校準曲線

圖3 驗證集列線圖模型的校準曲線

圖4 建模集預測老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的ROC曲線Fig.4 ROC curve for predicting postoperative MACE in elderly hip fracture patients with a modeling set

圖5 驗證集預測老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的ROC曲線Fig.5 ROC curve of the validation set predicting postoperative MACE in elderly patients with hip fracture

3 討 論

BNP是一種感應心室壓力或心室壁缺血的激素,由心肌細胞合成,具有促尿鈉排泄和擴張血管的作用[9]。相關研究顯示[10-11],BNP表達水平與各種心臟疾病如左心功能不全、二尖瓣狹窄、心肌梗死密切相關。BNP表達水平與患者左心功能呈負相關,BNP 表達水平越高代表患者左心功能越差。Pili-Floury等[12]的研究結果發(fā)現(xiàn),BNP表達水平越高的冠心病患者,其冠狀動脈病變程度越嚴重,并且發(fā)生急性冠狀動脈綜合征風險越高。而近年來有相關研究結果顯示[13],術前BNP表達水平可用于預測非心臟手術患者術后心血管并發(fā)癥發(fā)生風險,術前BNP表達水平越高預示非心臟手術患者術后發(fā)生心血管并發(fā)癥的風險越高,由此得出結論:BNP 表達水平可為術前評估患者左心室舒縮功能提供指導。而本研究多因素分析結果顯示,BNP為老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的獨立預測因素,術前BNP表達水平越高,老年髖部骨折患者術后30 d內(nèi)發(fā)生MACE的風險越高,本研究再次證實了既往研究結果。

本研究多因素分析結果還發(fā)現(xiàn),IL-6為老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的獨立預測因素,IL-6每增加1 ng/L,老年髖部骨折患者術后發(fā)生MACE的風險增加1.389倍。髖部骨折后,機體產(chǎn)生創(chuàng)傷應激反應,大量炎性細胞和炎性通路被激活, 促進大量炎性因子表達和釋放,這些炎性因子使機體在適應外界環(huán)境能力增加的同時,也帶來了多方面的不良反應,使機體處于炎性反應狀態(tài)。IL-6作為機體炎性反應過程中的一種重要介質(zhì)和促炎因子,在巨噬細胞成熟與分化、內(nèi)皮細胞損傷、脂質(zhì)過氧化以及炎性反應的表達與調(diào)控過程中發(fā)揮關鍵作用[14-15]。除此之外,IL-6還參與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展,能夠增強血小板的黏附、聚集作用,促進血栓形成, 加重心肌細胞損傷。因此, IL-6表達水平不僅可以反映冠狀動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度和不穩(wěn)定性,還可以反映患者心功能的狀況[16]。相關研究結果顯示[17],不穩(wěn)定心絞痛患者血清 IL-6 表達水平與其左心室射血分數(shù)呈負相關,血清 IL-6 表達水平越高,不穩(wěn)定心絞痛患者發(fā)生 MACE 的風險越高,提示血清 IL-6 表達水平不僅能夠反映與冠狀動脈斑塊破裂相關的急性炎性反應,而且可以在一定程度上反映慢性炎性反應中斑塊的易損性。宋培[18]的研究結果發(fā)現(xiàn),IL-6在MACE發(fā)生過程中發(fā)揮關鍵作用,可作為維持血液透析患者發(fā)生MACE的獨立預測因素。而本研究結果提示,術前IL-6表達水平對于老年髖部骨折患者術后30 d內(nèi)發(fā)生MACE具有較高的預測價值,其可能原因考慮為:術前IL-6表達水平越高代表老年髖部骨折患者左心室射血分數(shù)越低,心功能越差,冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性越差; 此外,IL-6升高可加重機體炎性級聯(lián)反應,直接損害心肌細胞, 還可加強血小板黏附、聚集作用, 加重血管內(nèi)皮細胞損傷, 促進血栓形成,因此以上因素均可促進患者術后MACE的發(fā)生[19]。

近年來結合患者各個臨床病理特征建立的列線圖模型已被用于個體化預測各種結局事件的發(fā)生風險,其有效性和準確性也已得到證實。Chen等[20]建立的列線圖模型用于預測老年髖部骨折患者術后死亡風險,其準確性和區(qū)分度明顯優(yōu)于各單一預測指標。但目前針對老年髖部骨折患者術后MACE發(fā)生風險的列線圖模型還未見報道。本研究基于ASA分級、年齡、BNP及IL-6,構建預測老年髖部骨折患者術后MACE發(fā)生風險的列線圖模型,其內(nèi)外部驗證結果證實,本研究構建的列線圖模型用于預測老年髖部骨折患者術后MACE發(fā)生風險具有較高的準確度和預測效能。

綜上所述,基于BNP和IL-6的列線圖模型能用于準確預測老年髖部骨折患者術后MACE發(fā)生風險。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

易知非:資料搜集整理,統(tǒng)計學分析,論文撰寫,論文修改;羅雪峰:設計研究方案,實施研究過程,分析試驗數(shù)據(jù);何佳奇、吾路汗·馬汗、段赟:實施研究過程,收集整理試驗數(shù)據(jù);謝增如:提出研究思路,分析試驗數(shù)據(jù),論文審核